Bioquímica y Farmacología: Acceso abierto
Acceso abierto

abstracto

El aumento de la biodisponibilidad de los agentes citotóxicos a través de la terapia prolongada y la adición de agentes antiangiogénicos polimecánicos mejora la respuesta antitumoral en el cáncer de páncreas

Awasthi N, Schwarz MA, Wang C, Williams SN y Schwarz RE

El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) tiene un pronóstico muy precario. Las opciones terapéuticas significativas para el PDAC irresecable siguen siendo limitadas y, por lo tanto, se requieren con urgencia estrategias terapéuticas más eficientes. Exploramos el enfoque de manipular la intensidad de la dosis de agentes citotóxicos a través de una terapia prolongada y en combinación con agentes antiangiogénicos en PDAC experimental. La mediana de supervivencia de los animales sobre los controles (19 días) aumentó después de una terapia prolongada (hasta 6 semanas) con gemcitabina a 29 días (un aumento del 53 %, p = 0,008). La adición de dos agentes antiangiogénicos, bevacizumab y EMAP, extendió aún más la mediana de supervivencia a 46 días (un aumento del 142 %, p = 0,0001). La extensión de la supervivencia correspondiente después de la terapia con agentes similares limitada a 2 semanas fue del 37 % para gemcitabina y del 127 % después de gemcitabina más agentes antiangiogénicos. El análisis farmacocinético reveló que la adición de agentes antiangiogénicos provocó un aumento de 4,4 veces en la concentración plasmática de gemcitabina y un aumento de 8 veces en la concentración tumoral en comparación con el grupo de monoterapia con gemcitabina. La terapia prolongada con docetaxel también aumentó la supervivencia de los animales (38 días, un aumento del 100 %, p = 0,0004) que se prolongó aún más con la adición de la combinación antiangiogénica (49 días, un aumento del 158 %, p = 0,0001). La evaluación in vitro de los efectos del tiempo de exposición sobre la proliferación celular reveló que en las células PDAC (AsPC-1) una exposición más prolongada (120 h) de gemcitabina o docetaxel provocó una mayor inhibición relativa de la proliferación celular en comparación con una exposición de 72 h. A una concentración de 1 ¼ M, la inhibición de la proliferación celular después de 72 hy 120 h fue del 27 % y del 55 % (gemcitabina); 64% y 84% (docetaxel). Solo en células endoteliales y fibroblastos, pero no en células PDAC, la combinación con agentes antiangiogénicos creó efectos aditivos sobre cada agente citotóxico solo. Estos hallazgos demuestran que el aumento de la biodisponibilidad de los agentes citotóxicos, tanto a través de una mayor exposición a través de una terapia prolongada o una mayor intensidad de la dosis intratumoral mediante la combinación con agentes antiangiogénicos, podría mejorar la eficacia antitumoral in vivo y, por lo tanto, justifica una mayor investigación.