Ingeniería enzimática
Acceso abierto

abstracto

Detección in silico para la identificación de nuevos inhibidores de la quinasa Aurora mediante acoplamiento molecular, simulaciones dinámicas y enfoques de hipótesis basados en ligandos

Sidra Batool, Saba Ferdous, Mohammad A. Kamal, Hira Iftikhar y Sajid Rashid*

Los miembros de la familia de la quinasa Aurora están involucrados en una amplia variedad de eventos del ciclo celular, incluida la separación del centrosoma, la citocinesis, la formación de cinetocoros y el ensamblaje del huso , segregación cromosómica y dinámica de microtúbulos. Por lo general, la disfunción de las proteínas Aurora se asocia con aneuploidía, muerte celular y detención mitótica, lo que lleva a la tumorigénesis. Esto estimuló un gran interés por identificar inhibidores de moléculas pequeñas farmacológicamente activos de las proteínas Aurora. En este estudio, aislamos cuatro nuevos inhibidores a través de análisis de cribado y acoplamiento virtuales. Estos éxitos se caracterizaron posteriormente mediante simulaciones dinámicas moleculares para monitorear sus estabilidades de unión en el sitio de unión de ATP. Para ayudar a caracterizar inhibidores nuevos y más potentes para las quinasas Aurora, exploramos las características selectivas de nuestro conjunto de datos de ligandos mediante un enfoque de modelado de farmacóforos basado en ligandos. A continuación, se empleó el mejor modelo de farmacóforo para realizar cribados virtuales de bibliotecas aisladas de las bases de datos de Princeton y Uorsy. Sobre la base de las características comunes de los farmacóforos, la regla de cinco de Lipinski, las propiedades de absorción, distribución, metabolismo y eliminación, los aciertos se preseleccionaron y refinaron mediante acoplamientos moleculares. Finalmente, los compuestos seleccionados se validaron sobre la base de las capacidades de unión, la puntuación de consenso y los valores de actividad. Proponemos que los nuevos inhibidores descritos en este estudio pueden justificar la caracterización en el diseño de plomo activo para estudios clínicos que pueden servir como medicamentos contra el cáncer en el futuro.