Investigación inmunológica
Acceso abierto

abstracto

Predicción in silico de epítopos de células T inmunogénicas para HLA-DQ8

Javed Mohammed Khan, Gaurav Kumar, Shoba Ranganathan

Antecedentes
Los alelos d HLA-DQ están involucrados en la patogénesis de las reacciones de hipersensibilidad y los trastornos autoinmunes, con HLA-DQ8 asociado con varios trastornos autoinmunes humanos. Se ha logrado un éxito limitado utilizando técnicas computacionales basadas en secuencias para predecir epítopos de células T restringidos por HLA-DQ8, mientras que es necesario mejorar la precisión y la eficiencia de los modelos basados en estructuras desarrollados recientemente.
Resultados
Describimos un enfoque de predicción basado en la estructura combinada para la predicción del epítopo de células T restringidas por DQ8 utilizando un protocolo de acoplamiento rápido y preciso desarrollado recientemente, pDOCK y un agrupamiento basado en el potencial electrostático de superficie molecular (MSEP) de las interfaces de unión de pMHC. El modelo de predicción se entrenó, probó y validó rigurosamente utilizando péptidos de unión y no unión de DQ8 verificados experimentalmente. La alta precisión de predicción de unión al MHC se valida con datos experimentales independientes (área promedio bajo la curva ROC o AROC promedio > 0,94). Nuestro modelo también predice correctamente todos los registros de unión y activadores de células T conocidos con un valor predictivo positivo (VPP) de 0,91 o 91 %. También estudiamos los patrones de unión de los péptidos de unión a DQ8 y confirmamos la existencia de epítopos peptídicos que no se ajustan a los motivos de unión de péptidos de consenso específicos de DQ8.
Conclusiones
Hemos desarrollado un modelo que se puede aplicar con éxito como un protocolo genérico para una fácil identificación in silico de péptidos de unión a HLA-DQ8 y, por lo tanto, posibles epítopos de células T específicos de DQ8. Por lo tanto, el modelo actual es aplicable para seleccionar vacunas candidatas potenciales a partir de péptidos de unión a DQ8, independientemente de la unión de péptidos de consenso o motivos de secuencia. También hemos ilustrado la discriminación eficiente de diferentes categorías de aglutinantes de no aglutinantes, así como diferentes categorías de agonistas de pMHC de no agonistas, prediciendo con precisión los registros de unión de péptidos restringidos por DQ8. Este enfoque combinado proporciona un conjunto de herramientas computacionales sensibles y específicas para facilitar la detección de péptidos de alto rendimiento para aplicaciones inmunoterapéuticas, como el control de respuestas alérgicas y autoinmunes.