Revista de Nanomedicina y Descubrimiento Bioterapéutico
Acceso abierto

abstracto

Modelado in silico de las isoformas de la oncoproteína Bcr-Abl en la leucemia mielógena crónica

Entissar S AlSuhaibani

CLa leucemia mielógena crónica (LMC) es un cáncer de los glóbulos blancos. Se desarrolla cuando una célula madre hematopoyética en la médula ósea adquiere un cromosoma Filadelfia (Ph) que porta el oncogén de fusión BCR-ABL. La fusión del gen ABL en el cromosoma 9 con el gen BCR en el cromosoma 22 da como resultado la formación de dos isoformas de la oncoproteína p210BCR-ABL, b2a2 y b3a2, debido a la fusión de cabeza a cola de las proteínas p160BCR y p145ABL. b2a2 y b3a2 difieren en secuencia por una inserción de 25 aminoácidos y una sustitución de Glu903Asp. El potencial oncogénico de las isoformas de la proteína p210BCR-ABL se debe al hecho de que la actividad tirosina quinasa normalmente regulada de p145ABL deja de estar regulada tanto en b2a2 como en b3a2. p145ABL es una tirosina quinasa no receptora que juega un papel importante en la transducción de señales y la regulación del crecimiento celular. En el extremo N, p145ABL contiene los dominios SH3, SH2 y SH1. Los dominios SH2 y SH3 regulan la función tirosina quinasa de p145ABL y el dominio SH1 es responsable de la actividad tirosina quinasa. El dominio SH3 tiene un efecto regulador negativo sobre la función tirosina quinasa. La deleción de SH3 o la mutación en SH3 elimina la actividad tirosina quinasa de p145ABL. Se utilizó el modelado in silico, utilizando servidores Psipred y ExPASy, para determinar los elementos estructurales secundarios de estas isoformas de oncoproteínas. Se encontró que los elementos estructurales de las dos proteínas eran diferentes en las cinco hélices ­ (­25, ­́, ­26, ­27 y ­29) y nueve hebras β (β12 , β13, β15, β́, β17, β30, β­, β34 y β35) que comprenden los dominios de unión a ADN SH1, SH2, SH3 y que pueden resultar en diferentes funciones desempeñadas por las dos isoformas en la mediación de la transducción de señales durante el curso de la leucemia mielógena crónica. Ambas proteínas p210BCR-ABL pueden causar efectos pleiotrópicos en muchas vías de transducción de señales que pueden afectar la supervivencia celular, la progresión de la enfermedad, la estabilidad genómica y la hematopoyesis.