Revista de Proteómica y Bioinformática
Acceso abierto

abstracto

Análisis in silico de heterociclos 2,4-sustituidos y ácido glutámico Que contienen antifolatos como inhibidores de la malaria (Plasmodium falciparum) Proteína, dihidrofolato reductasa-timidilato sintasa

Jawaria Munir, Zeeshan Iqbal, Daniel C Hoesli, Abdul Rauf Shakoori y Nasir Uddin

La función de la dihidrofolato reductasa-timidilato sintasa de Plasmodium falciparum (PfDHFR-TS) es inhibida eficazmente por los antifolatos. La afinidad de unión de los antifolatos a PfDHFR-TS se reduce debido a mutaciones en su sitio activo. En el presente estudio, se diseñaron y evaluaron 33 análogos de metotrexato (MTX), trimetrexato (TMX), raltitrexed (RTX) y pemetrexed (PTX) para interactuar con PfDHFR-TS mediante métodos in silico. Los análisis de candidatos a fármacos se realizaron generando sus complejos de acoplamiento con la estructura cristalina cuádruple mutante de PfDHFR-TS utilizando el entorno operativo molecular (MOE). Inicialmente, se encontraron ocho complejos de puntuación superior y finalmente dos (MTX04 y PTX03) adecuados para una mayor optimización basada en el patrón de interacción con los aminoácidos del sitio activo. Análisis de características estructurales, cálculos de energía de unión y patrones de interacción de MTX04 y PTX03 con dominios DHFR y TS respectivamente como mejores candidatos a fármacos. Los estudios de acoplamiento comparativos de estos dos compuestos con proteínas humanas proporcionaron una fuerte evidencia de selectividad para MTX04 como candidato a fármaco antipalúdico eficaz. Se considera que el fármaco inhibirá la actividad de la vía del folato y será una fuente eficaz para controlar la malaria.