Revista de Toxicología Clínica
Acceso abierto

abstracto

Mejora del análisis QT para evaluar el riesgo proarrítmico del fármaco: la importancia de la dispersión espacial y temporal de la repolarización

gilles hanton

Las arritmias cardíacas, en particular las Torsades de Pointes (TdP) potencialmente mortales, son efectos adversos graves asociados con una serie de productos farmacéuticos pertenecientes a diferentes clases. Por lo tanto, es fundamental contar con biomarcadores confiables para evaluar este riesgo durante las pruebas preclínicas de nuevos compuestos. La prolongación del potencial de acción cardíaco y, en consecuencia, del intervalo QT del ECG se considera generalmente como indicativo de un riesgo de arritmia. Por lo tanto, la guía (S7B) de la ICH (Conferencia Internacional sobre Armonización) solicita la evaluación de los efectos de los fármacos sobre el intervalo QT en estudios preclínicos. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que la prolongación del intervalo QT medio no es un indicador preciso del riesgo de arritmia y que otros parámetros de la repolarización cardíaca son más predictivos. Incluyen inestabilidad de la duración del potencial de acción y aumento de la heterogeneidad transmural de la repolarización miocárdica (variabilidad espacial), que puede investigarse en pruebas in vitro específicas. Hemos realizado una serie de experimentos en perros para evaluar los correlatos ECG de ambos marcadores en estudios que prueban los efectos del isoproterenol, la cisaprida, el astemizol y la hipopotasemia, que se sabe que están asociados con un riesgo proarrítmico. La inestabilidad de la duración del potencial de acción se asocia con un aumento en la variabilidad latido a latido (temporal) del intervalo QT que se evalúa calculando el coeficiente de variación de este parámetro o graficando el QT de cada latido versus el QT del latido anterior. La variabilidad espacial de la repolarización se correlaciona con los cambios en la morfología de la onda T, en particular, el aumento del intervalo entre el pico y el final de la onda T y la muesca de esta onda. En estos experimentos, por lo tanto, hemos establecido un método simple para la evaluación in vivo de la variabilidad espacial y temporal de la repolarización cardíaca, que puede ayudar en la evaluación del riesgo proarrítmico de las drogas.