Revista de Síndromes Genéticos y Terapia Génica
Acceso abierto

abstracto

Mejora de la transferencia de genes virales adenoasociados al glioma murino

Zolotukhin I, Luo D, Gorbatyuk OS, Hoffman BE, Warrington Jr KH, Herzog RW, Harrison JK y Cao O

El glioblastoma (GBM) es un tumor cerebral primario mortal. El tratamiento actual, que consiste en la extirpación quirúrgica de la masa tumoral seguida de quimioterapia y/o radioterapia, no prolonga significativamente la supervivencia. Las terapias génicas para GBM se están desarrollando en ensayos clínicos, por ejemplo, utilizando vectores adenovirales. Si bien el virus adenoasociado (AAV) representa un sistema de vector alternativo, la transferencia limitada de genes a las células de glioma ha dificultado su uso. Aquí, evaluamos variantes recién surgidas de la cápside AAV para la entrega de genes al glioma murino. Probamos una cápside de AAV2 mutante desprovista de 3 residuos de tirosina expuestos en la superficie, AAV2 (Y444-500-730F) y una "baraja"; cápside (ShH19, que contiene secuencias de varios serotipos) que se había seleccionado previamente para mejorar la administración de genes gliales. AAV2 (Y-F) y ShH19 mostraron una transducción mejorada de células GL261 de glioma murino in vitro de 2 a 6 veces, respectivamente, sobre AAV2. Si bien la transferencia del gen AAV2 a células GL261 en tumores establecidos en cerebros de ratones singénicos fue indetectable, la inyección intratumoral de AAV2 (Y-F) o ShH19 resultó en la transducción local de aproximadamente el 10 % de las células tumorales. Además, se observó la transferencia de genes a las neuronas adyacentes al tumor, mientras que la microglía rara vez se transdujo. El uso de vectores autocomplementarios aumentó aún más la transducción de células de glioma. Juntos, los datos demuestran el potencial para mejorar la terapia génica basada en AAV para el glioma utilizando variantes de la cápside desarrolladas recientemente.