Revista de Inmunología Clínica y Celular
Acceso abierto

abstracto

Activación de inmunoproteasoma durante la respuesta antiviral temprana en células β pancreáticas de ratón: ¿nuevos conocimientos sobre la generación de autoantígenos en la diabetes tipo I?

Wieke Freudenburg, Madhav Gautam, Pradipta Chakraborty, Jared James, Jennifer Richards, Alison S Salvatori, Aaron Baldwin, Jill Schriewer, R Mark L Buller, John A Corbett y Dorota Skowyra

La diabetes tipo 1 resulta de la destrucción autoinmune de las células β pancreáticas productoras de insulina. El inmunoproteasoma, una versión del proteosoma que colabora con el activador 11S/PA28 para generar péptidos inmunogénicos para su presentación por moléculas MHC de clase I, se ha implicado durante mucho tiempo en la aparición de la enfermedad, pero se sabe poco sobre la función y regulación del inmunoproteasoma en el páncreas. células β. Una visión interesante de estos temas proviene de un análisis reciente del inmunoproteasoma expresado en las células β pancreáticas durante las primeras defensas antivirales mediadas por el interferón β; (IFNβ), un IFN de tipo I implicado en la inducción del estado diabético en modelos humanos y animales. Usando islotes de ratón y la línea celular de insulinoma MIN6, Freudenburg et al. encontró que IFNβ; estimula la expresión del inmunoproteasoma y el activador 11S/PA28 de una manera fundamentalmente similar al inmunoinductor clásico IFNγ, con un tiempo similar de acumulación y disminución del ARNm; activación transcripcional similar mediada principalmente por IRF1 y niveles similares de mRNA y proteína. Además, ni IFNβ; ni IFNγ; alteró la expresión de subunidades proteolíticas regulares o impidió su incorporación en los núcleos proteolíticos. Como resultado, los inmunoproteosomas tenían combinaciones estocásticas de sitios proteolíticos regulares e inmunes, una disposición que probablemente aumentaría la probabilidad de que se produzcan péptidos inmunogénicos únicos. Sin embargo, los inmunoproteasomas fueron activados por el 11S/PA28 solo en condiciones de agotamiento de ATP. No se ha informado antes de un mecanismo que previene la activación del inmunoproteasoma a niveles altos de ATP y podría tener una importancia reguladora importante, ya que podría suprimir la generación de péptidos inmunogénicos a medida que las células acumulan inmunoproteasoma y 11S/PA28, y activar el procesamiento de antígenos solo cuando el ATP los niveles bajan. Discutimos las implicaciones de estos nuevos hallazgos sobre el vínculo entre la respuesta antiviral temprana y la aparición de diabetes tipo 1.