Bioquímica y Farmacología: Acceso abierto
Acceso abierto

abstracto

Identificación de los derivados de 3,4-dihidro-2H,6H-pirimido[1,2-c][1,3]benzotiazina-6-imina como nuevos inhibidores selectivos de Plasmodium falciparum dihidroorotato deshidrogenasa

Endah Dwi Hartuti

Plasmodium falciparum es un parásito apicomplejo responsable del desarrollo de la malaria. El parásito ha desarrollado resistencia a los medicamentos antipalúdicos convencionales utilizados en muchas áreas endémicas, lo que hace que el desarrollo de nuevos medicamentos antipalúdicos sea un problema urgente. Las mitocondrias llevan a cabo funciones bioquímicas esenciales para casi todas las células eucariotas, como la homeostasis del calcio, la señalización de la muerte y supervivencia celular y la producción de ATP. Además de eso, las mitocondrias también son orgánulos importantes para la biosíntesis de pirimidina de novo. Los estudios sobre el objetivo del fármaco antipalúdico identificaron a la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) como un posible objetivo del fármaco que implica el cuarto paso de la biosíntesis de pirimidina. PfDHODH pertenece a la familia 2 de enzimas que catalizan la oxidación de dihidroorotato a orotato y los electrones se transfieren a la ubiquinona en la cadena mitocondrial respiratoria a través de la participación del cofactor, el mononucleótido de flavina (FMN). Se sabe que el sitio de unión del inhibidor de P. falciparum DHODH es estructuralmente divergente del ortólogo de los mamíferos. Sus características y funcionalidades permiten el desarrollo de inhibidores específicos de patógenos. En este estudio, examinamos alrededor de 40 000 compuestos de la biblioteca de la Universidad de Kyoto en placas de 384 pocillos contra PfDHODH recombinante. El cribado identificó a PD 404182 y sus derivados como inhibidores de rPfDHODH y, entre ellos, diez compuestos mostraron una IC50 inferior a 1 µM. El factor Z` promedio fue 0.875 ± 0,088 y los coeficientes de variación fue de 2,38% indicando un excelente desempeño de los sistemas de cribado. Finalmente, PD 404182 y su derivado también inhibieron el crecimiento de P. falciparum 3D7, proporcionando nuevos puntos de partida para el desarrollo de fármacos antipalúdicos.