Revista de metabolismo de fármacos y toxicología
Acceso abierto

abstracto

Identificación de nuevas vías metabólicas de la sitagliptina (STG) mediante LC/MS y LC/MS2 después de incubaciones con hepatocitos de rata

Osama IG Khreit, Helen M Grant, Catherine Henderson, David G Watson y Oliver B Sutcliffec

La sitagliptina (STG), un fármaco para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo Ii (T2DM), se ha asociado con dolor articular intenso en algunos pacientes. En este trabajo se ha investigado el perfil metabólico del fármaco para determinar el metabolismo y la formación de compuestos reactivos que puedan contribuir a este efecto adverso. El metabolismo de STG se investigó in vitro mediante incubación con hepatocitos de rata Sprague-Dawley recién aislados, para caracterizar los metabolitos de Fase I y II, y la mezcla de reacción se analizó en una columna de interacción hidrofílica iónica zwitter (ZIC®-HILIC) usando LC-MS y LC -MS2 que utiliza ionización por electropulverización (ESI) en el modo de iones positivos.

STG se metabolizó para producir once metabolitos, pero en total solo se metabolizó el 3,1 % del fármaco original durante 2 horas de incubación. Estos metabolitos se caracterizaron estructuralmente sobre la base de análisis de masa precisos y se determinó que las principales rutas metabólicas para STG son a través de la oxidación aromática (0,86 %) y la desaturación de N-C y C-C de la piperazina (0,44 %).

Los nuevos metabolitos de STG detectados con estos métodos incluyeron N-glucurónido de STG (M6) y un metabolito de dicetona (M4), hidroxilación tanto del grupo amino como del anillo aromático seguido de la formación de metabolitos de glucurónido (M5, M5’) , desaturación oxidativa de NH2 y dihidroxilación de metabolitos seguida de pérdida de HF.

Además, se observó un metabolito de N-sulfato (0,07 %) y también se encontró acetilación seguida de conjugación con glucurónido en cantidades traza (<0,01 %). Los iones de fragmentos MS2 proporcionan una confirmación estructural adicional que proporciona una estructura posible para la mayoría de los metabolitos, como por ejemplo, la pérdida de iones de fragmentos del grupo glucurónido (176 Da) del metabolito M5 y la pérdida del sulfato fenólico (80 Da) del metabolito N-sulfato (M7).

La reacción de reducción del anillo de piperazina probablemente genera un metabolito altamente electrofílico de STG, que puede ser susceptible de producir efectos adversos. Además, la reacción de N-oxidación forma intermedios metabólicos reactivos para dar un metabolito de hidroxilamina que puede sufrir más reacciones para producir metabolitos intermedios electrofílicos.