Revista de Síndromes Genéticos y Terapia Génica
Acceso abierto

abstracto

Identificación de cuatro mutaciones novedosas del gen del factor VIII y análisis de la estructura de la proteína mediante simulación dinámica molecular

Faisal A Al-Allaf, Tarek MA Owaidah, Zainularifeen Abduljaleel, Mohiuddin M Taher, Mohammad Athar, Halah Abalkhail, Wajahatullah Khan y Abdellatif Bouazzaoui

La hemofilia A es un trastorno hemorrágico recesivo ligado al cromosoma X causado por mutaciones en el gen del factor VIII. Para descubrir mutaciones causales conocidas y novedosas en la hemofilia A, llevamos a cabo análisis genéticos entre pacientes saudíes. Veintiséis pacientes que dieron negativo para inv-1/inv-22 fueron seleccionados para análisis con amplificación de sonda dependiente de ligadura multiplex (MLPA) y secuenciación de Sanger. Además, los efectos funcionales y estructurales de las nuevas mutaciones se predijeron mediante simulación dinámica molecular. Los resultados mostraron tres deleciones grandes conocidas en 6 muestras (delE8,9,10,11,12,13,14; delE7,8,9,10 y delE4) y doce mutaciones en 18 muestras; cuatro de ellos eran novela. Las nuevas mutaciones detectadas fueron dos sustituciones en el exón 8 en la posición c.1021G>C, p.(Ala341Pro) y la posición c.1183A>C, p.(Lys395Gln), una sustitución en el exón13 en la posición c.1930T>A, p. .(Leu644Met), y una sustitución en exon22 en la posición c.6322G>C, p.(Ala2108Pro). Los datos clínicos de pacientes con nuevas mutaciones mostraron niveles de factor VIII de <1 % (hemofilia grave) con hemorragia episódica y estaban en un tratamiento de rutina con concentrado de factor de coagulación derivado de plasma. Estos datos están en línea con la simulación MD que mostró cambios significativos de las diferentes mutaciones en la estructura de la proteína en comparación con la proteína nativa. Estos resultados deberían enriquecer el espectro de mutaciones y ampliar la base de datos de la proteína del factor VIII en la población de Arabia Saudita; además, demostró que la simulación MD in silico para estudios funcionales y estructurales podría ser un enfoque razonable para investigar la correlación avanzada genotipo-fenotipo.