Meejeong Kim y Jae Hoon Jeong
El tratamiento del glioblastoma multiforme (GBM), un tumor cerebral altamente maligno, se ve gravemente obstaculizado por la ineficacia de las modalidades actuales, como la cirugía, la radiación y la quimioterapia. Estos métodos tradicionales no logran eliminar por completo la masa tumoral y carecen de la capacidad de discriminar entre células cerebrales cancerosas y normales, lo que a menudo produce daños colaterales en el tejido sano y la recurrencia de la enfermedad. Esto subraya la necesidad urgente de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas que puedan dirigirse a las células tumorales con precisión, ofreciendo la esperanza de mejorar las tasas de supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con GBM. Este estudio investiga la terapia dirigida, centrándose en la respuesta integrada al estrés (ISR) que las células cancerosas aprovechan para sobrevivir al estrés hipóxico. En concreto, demuestra que el factor de iniciación de la traducción eucariota 2 alfa quinasa 1 (EIF2AK1), que codifica la quinasa inhibidora regulada por hemo (HRI), se activa en condiciones de hipoxia y se coexpresa con el marcador de células madre de glioma Sex Determining Region Y-box 2 (SOX2), lo que ocurre específicamente en las células de glioma, lo que aumenta la precisión dirigida del fármaco reutilizado. Esta correlación, que indica pluripotencialidad impulsada por la hipoxia, se confirma tanto a nivel genético como a través del análisis de enriquecimiento del conjunto de genes (GSEA). Además, el GSEA en la transcriptómica espacial muestra la glucólisis inducida por la hipoxia, que altera el microambiente tumoral y causa la muerte celular necrótica. El fenotipo de pluripotencialidad se induce en las células periféricas debido al entorno hipóxico desfavorable. La hemina, un inhibidor de HRI, se ha reutilizado para inhibir la ISR y mitigar la hipoxia. El tratamiento con hemina en la línea celular de glioma maligno Uppsala 87 (U87 MG) dio como resultado valores de IC50 de 23,50 μM y 52,46 μM a las 24 y 48 horas, respectivamente, superando la eficacia de la temozolomida. Una disminución en la expresión de HRI después del tratamiento con hemina sugiere la actividad de ISR y, potencialmente, hipoxia. Esto revertiría el microambiente desfavorable para que el fenotipo de células madre no se propague. Potencialmente, la invasividad y las recurrencias del GBM en situación clínica disminuirían, mejorando así potencialmente el pronóstico del paciente. El potencial terapéutico de la hemina se ve mejorado por su capacidad para matar células de glioma directamente y con precisión en la célula de glioma en el microambiente tumoral (TME) original cuando las células están proliferando con el oxígeno adecuado. Por lo tanto, este estudio demuestra el potencial terapéutico de reutilizar la hemina, un inhibidor de HRI, para atacar con precisión las células madre del glioma inducidas por hipoxia en los glioblastomas, interrumpiendo el TME agresivo para mejorar potencialmente el pronóstico del paciente.