Revista de Síndromes Genéticos y Terapia Génica
Acceso abierto

abstracto

La terapia génica dirigida al colesterol LDL pero no al colesterol HDL induce la regresión de la aterosclerosis avanzada en un modelo de ratón con hipercolesterolemia familiar

Rongying Li, Hsu Chao, Kerry W.S. Ko, Shelley Cormier, Carrie Dieker, Elie A. Nour, Shining Wang, Lawrence Chan y Kazuhiro Oka

Una reducción del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) o un aumento del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) puede reducir el riesgo de desarrollo de aterosclerosis a través de mecanismos superpuestos o independientes. Sin embargo, el resultado clínico de la terapia combinada permanece en debate. En este estudio, primero caracterizamos los efectos de varias construcciones del vector adenoviral dependiente del ayudante (HDAd) que expresan la apolipoproteína E3 o el receptor de LDL (LDLR) in vivo en los niveles de colesterol plasmático. Con esta información, diseñamos experimentos y comparamos los efectos de la reducción o el aumento del colesterol HDL a largo plazo (28 semanas), o una combinación de ambos, en la aterosclerosis avanzada en ratones Ldlr?/?, un modelo de ratón con hipercolesterolemia familiar. Nuestros principales hallazgos son: (i) varios factores influyen en la actividad funcional in vivo, que parecen depender del contexto; (ii) la transferencia del gen de la apolipoproteína AI (APOAI), que aumenta el colesterol HDL, retrasa la progresión de la aterosclerosis pero no induce la regresión; (iii) la terapia génica de combinación de LDLR o LDLR y APOAI induce la regresión de la lesión; sin embargo, la transferencia del gen LDLR representa la mayoría de los efectos de la terapia génica combinada; (iv) la terapia génica LDLR reduce la interleucina-7, que es un regulador maestro de la homeostasis de las células T, pero la terapia génica APOAI no lo hace. Estos resultados indican que la reducción del colesterol LDL es eficaz y suficiente en la protección contra la aterosclerosis y la inducción de la regresión de la aterosclerosis preexistente.