Diseño de fármacos: acceso abierto
Acceso abierto

abstracto

Método de reevaluación continua ajustada por exposición (EACRM): un diseño adaptativo que incorpora el tiempo hasta el evento de toxicidad para los estudios de búsqueda de dosis de fase I.

Qi X, Munasinghe W, Hosmane B, Chiu Y y

Encontrar la dosis máxima tolerada (MTD) es el objetivo primario más importante para los estudios de oncología de Fase I. La exposición al fármaco y el evento de toxicidad son los dos componentes necesarios para la caracterización de la MTD. Los ensayos de fase I actualmente requieren múltiples sujetos tratados en numerosos niveles de dosis, y muchos de estos sujetos reciben dosis de fármaco a exposiciones eficaces inferiores a las previstas. Además, estos estudios emplean incrementos escalonados predefinidos en las dosis que pueden resultar en predicciones inexactas de la MTD. Se necesitan mejoras en los diseños convencionales de búsqueda de dosis adaptativa para obtener información más precisa sobre el alcance de la exposición y el tiempo hasta el evento, con una inscripción más dinámica para facilitar una mejor toma de decisiones y han sido el foco de esfuerzos publicados anteriormente. El EACRM amplía dinámicamente los diseños de búsqueda de dosis adaptables convencionales al incorporar eventos de toxicidad limitante de dosis (DLT), así como información en el evento de cada paciente. Se desarrolló un modelo de tiempo de falla acelerado con algunos ajustes para actualizar el tiempo de DLT para los sujetos que no completaron todo el período de evaluación de DLT en un punto de tiempo particular. Las simulaciones, bajo una variedad de suposiciones, han indicado que el EACRM se desempeñó igual o mejor que el diseño tradicional 3+3 en la identificación del MTD y también superó al diseño 3+3 en otras características operativas importantes, como la duración del estudio, el número de sujetos tratados por encima de la MTD y el número total de sujetos.