Revista de Toxicología Clínica
Acceso abierto

abstracto

Efectos ex vivo de sorafenib y regorafenib en hepatocitos murinos

Ali S. Alfazari, Saeeda Almarzooqi, Alia Albawardi, Sami Shaban, Bayan Al-Dabbagh, Dhanya Saraswathiamma, Saeed Tariq y Abdul-Kader Souid

Sorafenib y regorafenib son inhibidores de cinasas celulares de bajo peso molecular relacionados estructuralmente. Regorafenib tiene un recuadro de advertencia que dice: "Se ha observado hepatotoxicidad grave y, a veces, fatal en ensayos clínicos", mientras que sorafenib se considera menos hepatotóxico. Este estudio ex vivo evaluó los efectos de sorafenib (2,5 y 50 µM) y regorafenib (5,0 y 50 µM) sobre la estructura, ultraestructura, respiración celular (consumo de O2 mitocondrial), ATP, actividad de caspasa, síntesis de urea y glutatión. Se incubaron fragmentos de hígado de ratones Taylor Outbred en tampón Krebs-Henseleit (gasificado continuamente con O2 al 95 %:CO2 al 5 %) con y sin los fármacos durante 3 a 4 h. La presencia de sorafenib o regorafenib tuvo efectos insignificantes sobre la estructura del hígado, la respiración celular, el ATP, la actividad de la caspasa-3, la síntesis de urea y el glutatión. A las 3 h, la histología hepática con y sin sorafenib 2,5 µM o regorafenib 5,0 µM fue similar. La histología hepática con sorafenib 50 µM fue ligeramente peor que la del tejido no tratado a las 3 h, mostrando necrosis de un solo hepatocito y desintegración celular. Con regorafenib 50 µM, la histología reflejaba fielmente el tejido no tratado a las 3 h. De forma similar, las inmunotinciones de caspasa-3, caspasa-9, citocromo c, BAX y anexina A2 no mostraron efectos farmacológicos significativos a las 4 h (sorafenib 2,5 µM o regorafenib 5,0 µM). La microscopía electrónica reveló una pérdida más prominente de la integridad del retículo endoplásmico rugoso (rER) con el tratamiento con regorafenib en comparación con el tratamiento con sorafenib. Por lo tanto, los trastornos en el rER fueron más prominentes con regorafenib. De lo contrario, los biomarcadores sustitutos hepáticos estudiados no distinguieron entre los dos compuestos.