Revista de glucómica y lipidómica
Acceso abierto

abstracto

Evidence that N-acetylaspartylglutamate is the Astrocyte-Targeted Neurovascular Coupling Agent that Regulates Slow Tonic Control of Brain Blood Flow

amjad khan

La presencia de altos niveles de N-acetilaspartato (NAA) y N-acetilaspartilglutamato (NAAG) en el cerebro de los mamíferos, y de la mayoría de las enzimas que los sintetizan e hidrolizan, se descubrió hace más de seis décadas. En ese momento también se observó que estas sustancias y sus enzimas anabólicas y catabólicas estaban altamente compartimentadas con la mayoría de los NAA y NAAG y sus enzimas anabólicas presentes en las neuronas y sus enzimas catabólicas.presente en la macroglia. Estos primeros hallazgos han sido revisados. Posteriormente, en una revisión de las propiedades de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) encontrados en el cerebro, se informó que de los ocho miembros de los tres grupos de mGluR, NAAG era un agonista selectivo para el receptor del grupo II mGluR3. Al mismo tiempo, se publicaron dos artículos, uno que demostraba por primera vez que la enzima que hidrolizaba NAA solo se expresaba en oligodendrocitos, y otro que demostraba que la enzima que hidrolizaba NAAG se expresaba “exclusivamente en células gliales astrocíticas”. La pregunta "perturbadora" de la función de NAAG se consideró en 1997 y se revisó en 2015. La hipótesis de que NAAG estaba íntimamente involucrada en la comunicación entre neuronas y astrocitos se sugirió por primera vez en 1999  ⁵ y se especuló que NAAG, a través de la acción de su peptidasa astrocítica específica de sustrato, “puede ser un mediador importante de la comunicación neuronal-glial”. La hipótesis funcional ampliada de NAAG fue un paso lógico en la evolución del concepto, ya que consideró la secuencia metabólica completa de NAA-NAAG como un sistema tricelular vinculado único y afirmó que "NAAG en el SNC puede tener un... papel principal" en “Señalización y comunicación específicas de células neuronales-gliales”. En 2005 se observó por primera vez que al inhibir la peptidasa NAAG in vivo, la enzima astrocítica que hidroliza la NAAG, se producía una reducción global prolongada de la resonancia magnética de protones.señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) que indica una reducción en el flujo sanguíneo cerebral global (FSC), pero con poco o ningún efecto sobre la actividad física. En 2006, la hipótesis se amplió para sugerir que NAAG funcionaba "para controlar la hiperemia focal o regional" al estimular a los astrocitos a sintetizar y liberar segundos mensajeros al sistema vascular a través de las prostaglandinas sintetizadas con ciclooxigenasa-1 (COX-1). Varios estudios recientes apoyan aspectos de la hipótesis original. En 2013, se demostró que el receptor mGluR3 era el receptor mGluR predominante presente en astrocitos humanos y murinos maduros y que otros mGluR eran muy bajos o estaban ausentes. Por lo tanto, el NAAG no solo se dirige de manera única al receptor mGluR3, sino que puede ser el único receptor mGluR en la superficie de los astrocitos maduros, las célulasque son integrales para regular el CBF de campo cercano. Se desarrolló un respaldo adicional para la hipótesis en 2015, cuando se informó la presencia de un transportador de salida neuronal que transporta NAA y NAAG al ECF mediante un mecanismo no sináptico, lo que proporciona un posible mecanismo para su liberación continua a los oligodendrocitos y astrocitos respectivamente. El cerebro exhibe una característica notable en el sentido de que existe un alto grado de especialización funcional en un órgano relativamente pequeño. Como resultado, existen muchos “vecindarios” neuronales pequeños diferentes, independientemente del tipo de neurona o la conectividad, que requieren diferentes asignaciones temporales de CBF para suministrar cantidades suficientes de glucosa (Glc), O 2 y nutrientes, y también para servir _como  un sumidero para productos de desecho CO _2,  H₂ O y calor generado. Esto se logra mediante un intrincado sistema de señales de retroalimentación química entre las neuronas, los astrocitos y el sistema vascular. Esta asociación celular se ha denominado "unidad neurovascular" y la diafonía entre las células se denomina acoplamiento neurovascular (NVC). En este proceso, el glutamato (Glu) juega un papel importante en la activación de los astrocitos para iniciar la señalización al sistema vascular. En 2015, se informó que había dos tipos diferentes de CNV, uno rápido y fásico en respuesta a cambios abruptos en la actividad sináptica de las neuronas, induciendo oscilaciones de Ca 2+ de astrocitos ^y  provocando respuestas vasculares inmediatas. El otro, lento y tónico e independiente de los cambios regionales en la actividad sináptica neuronal, utiliza Ca intracelular en reposo²⁺ y la liberación continua de segundos mensajeros de prostaglandinas generados por COX-1. Se conocen muchos mecanismos de acoplamiento neurovascular que pueden regular los cambios fásicos en el FSC, pero se desconoce cómo logra el cerebro el control tónico del FSC. En esta revisión analítica, reunimos evidencia de un mecanismo de señalización que coincide con los criterios para la regulación tónica de CBF y sugiere que la función de la liberación neuronal de NAAG en el cerebro es regular el control tónico de CBF. El metabolismo tricelular de NAA y NAAG Metabolismo NAA y NAAG se encuentran entre los aminoácidos y dipéptidos de mayor concentración presentes en el cerebro, y se encuentran casi exclusivamente en las neuronas. Dentro de las neuronas, la proporción de NAAG a NAA es más baja en la materia gris (GM) y más alta en la materia blanca (WM). NAA se sintetiza a partir de L-aspartato (Asp) y acetil coenzima A (AcCoA) mediante NAA sintasa con Glc como fuente de acetato (Ac) en AcCoA. NAA es el único precursor conocido de NAAG, una forma no excitatoria de Glu sintetizada a partir de NAA y Glu en las neuronas por la NAAG sintasa. Es importante destacar que, debido a su génesis, las tasas de síntesis tanto de NAA como de NAAG siempre reflejan la tasa de oxidación de Glc neuronal, con aproximadamente 1 molécula de NAAG sintetizada por cada 320 moléculas de Glc oxidadas. Esto se muestra en la ecuación 1. Ec. 1. (Neuronas, NAA y NAAG sintasas) 11520 ADP + 11520 P + 320 Glc + 1920 O las tasas de síntesis tanto de NAA como de NAAG siempre reflejan la tasa de oxidación de Glc neuronal, con aproximadamente 1 molécula de NAAG sintetizada por cada 320 moléculas de Glc oxidadas. Esto se muestra en la ecuación 1. Ec. 1. (Neuronas, NAA y NAAG sintasas) 11520 ADP + 11520 P + 320 Glc + 1920 O las tasas de síntesis tanto de NAA como de NAAG siempre reflejan la tasa de oxidación de Glc neuronal, con aproximadamente 1 molécula de NAAG sintetizada por cada 320 moléculas de Glc oxidadas. Esto se muestra en la ecuación 1. Ec. 1. (Neuronas, NAA y NAAG sintasas) 11520 ADP + 11520 P + 320 Glc + 1920 O₂  + 11 Asp + 1Glu 1920 CO ₂  + 1920 H ₂ O+11520 ATP + 10 NAA + 1 NAAG La mayoría de las neuronas del cerebro sintetizan NAA y NAAG y almacenan grandes cantidades de ambas sustancias. Sin embargo, las neuronas no pueden catabolizar ninguna de estas sustancias. Para su catabolismo, se exportan al líquido extracelular (LEC). NAA se dirige a los oligodendrocitos donde es hidrolizado por aspartoacilasa (ASPA) liberando Ac y Asp (Eq 2), y NAAG se dirige al receptor mGluR3 en la superficie de los astrocitos donde el Glu es escindido por la peptidasa NAAG (Eq 3). Eq 2. (Oligodendrocitos, ASPA) NAA Ac + Asp Eq 3. (Astrocitos, NAAG peptidasa) NAAG NAA + Glu NAA también es un subproducto de la hidrólisis de NAAG de los astrocitospero los astrocitos no pueden metabolizarlo más. Para su catabolismo debe ser liberado a ECF e hidrolizado por los oligodendrocitos ASPA. El exclusivo metabolismo tricelular de NAA y NAAG con dos enzimas sintéticas y dos hidrolíticasdistribuida entre tres tipos de células, y el mecanismo de liberación de peptidasa Glu NAAG-mGluR3-NAAG en la superficie de los astrocitos se ha denominado el "sistema operativo" del cerebro. Esto se debe a que se ha observado que la falla de varias partes del sistema en humanos conduce a una función cerebral anormal. El mGluR3 del grupo II también es único entre los mGluR porque hay un neurotransmisor dedicado a las neuronas (NAAG) dirigido a astrocitos y una enzima específica asociada (peptidasa NAAG) para su hidrólisis. El mGluR3 es un receptor unido a Gi/Go de proteína G acoplado negativamente a la adenilato ciclasa que no desencadena  aumentos de Ca ^{2+ en los astrocitos, excluyendo así su participación en eventos sinápticos rápidos.}