Revista de Inmunología Clínica y Celular
Acceso abierto

abstracto

ERβ y ERα regulan diferencialmente la activación de NKT y Vγ4+ T-cell y T- Respuesta celular reguladora en ratones infectados con Coxsackievirus B3

Sally Huber

Objetivos: La miocarditis inducida por Coxsackievirus B3 (CVB3) depende del sexo y los machos desarrollan una enfermedad más grave que las hembras. Estudios previos habían demostrado que las hormonas asociadas con el sexo determinan el sesgo sexual con testosterona y progesterona que promueven la miocarditis, mientras que el estrógeno (E2) es protector. Hay dos receptores de estrógeno principales: el receptor de estrógeno alfa (ERα) y el receptor de estrógeno beta (ERβ). El objetivo del presente estudio fue determinar el papel relativo de estos receptores en la susceptibilidad a la miocarditis y el mecanismo de su acción.
Métodos: Ratones hembra C57Bl/6 de tipo salvaje y C57Bl/6 ratones deficientes en ERα, o ERβ fueron infectados por vía intraperitoneal con 102 unidades formadoras de placa CVB3. Después de 7 días, se evaluaron los títulos de virus en los corazones mediante ensayo de formación de placas e inflamación miocárdica. Las células linfoides del bazo o infiltradas en el corazón se caracterizaron mediante el marcaje con anticuerpos que incluyen CD4, CD25, FoxP3, IFNγ, IL-4, CD11b, CD1d, Vγ4, TCRβ o con CD1d -tetrámero y evaluado por citometría de flujo. Para confirmar que la señalización a través de distintos receptores de estrógeno controlaba la susceptibilidad a la miocarditis y la respuesta de las células T reguladoras, se trató a ratones macho C57Bl/6 con el agonista específico de ERα, propilpirazol triol (PPT), ERβ agonista, diarilpropionitrilo (DPN) o 17-β-estradiol (E2) como agonista inespecífico del receptor de estrógeno.
Resultados: Miocarditis, títulos de virus cardíacos y CD4+ Th1 (IFN& #947;) el sesgo aumentó en los ratones ERαKO infectados y disminuyó en los ratones ERβKO infectados en comparación con los controles C57Bl/6. El sesgo de CD4+Th1 y la gravedad de la miocarditis se correlacionaron inversamente con el número de células reguladoras T CD4+CD25+FoxP3+ que disminuyó en los ratones ERαKO y aumentó en los ratones ERβKO. El aumento de las células T reguladoras correspondió a una activación preferencial de las células T asesinas naturales (NKT) en ratones ERβKO. Los ratones macho C57Bl/6 tratados con DPN mostraron un aumento de la miocarditis, mientras que los tratados con PPT y E2 mostraron una disminución de la miocarditis correspondiente a respuestas de células T reguladoras disminuidas (DPN) o aumentadas (PPT/E2) en ratones macho C57Bl/6. El tratamiento con DPN y PPT no tuvo efecto sobre las respuestas de las células T reguladoras en ratones NKT KO o γδKO.
Conclusión: Estos resultados demuestran que ERα y ERβ ambos modulan la susceptibilidad a la miocarditis CVB3 pero en direcciones opuestas y que su efecto predominante está mediado por su capacidad para alterar las respuestas de células T innatas NKT y Vγ4+ en el huésped infectado. Son estas células T innatas las que modulan positiva o negativamente las respuestas de las células T reguladoras.