Revista de Síndromes Genéticos y Terapia Génica
Acceso abierto

abstracto

Variantes diseñadas del factor VII, el factor IX y el factor X para la hemofilia Terapia génica

Patricia Quade-Lyssy, Peter Milanov y Jorg Schöttrumpf

Los factores de coagulación VII, IX y X son todas serina proteasas dependientes de la vitamina K sintetizadas en el hígado con un alto grado de similitud en tamaño y estructura. El factor IX es la proteína deficiente en la hemofilia B y se utiliza en la terapia de sustitución. La forma activada del factor VII (FVIIa) se usa para tratar la hemofilia en la que el complejo coagulante tenasa no puede formarse debido a los anticuerpos inhibidores predominantemente dirigidos contra el factor VIII (FVIII) en la hemofilia A. Tanto para el FVIIa como para el FIX, se han desarrollado diversos enfoques en la ingeniería de proteínas. se ha aplicado con éxito para mejorar la actividad, la secreción o la vida media de las proteínas. Los enfoques incluyen la modificación de importantes residuos de aminoácidos funcionales, así como la generación de proteínas de fusión. FX, por otro lado, es el sustrato común tanto de FVII como de FIX. Más recientemente, se empleó la ingeniería de FX para acortar la activación de FX por el complejo fisiológico de tenasa, que se ve afectado en ambos trastornos, la hemofilia A y B. Por lo tanto, las tres proteasas podrían desempeñar un papel en las estrategias de transferencia de genes para la hemofilia. En los primeros estudios clínicos, los niveles de expresión tras la transferencia génica se han visto limitados por las respuestas inmunitarias dependientes de la dosis contra el vector (AAV, dirigida al hígado) o el transgén terapéutico (AAV, intramuscular). Por lo tanto, la modificación de proteínas podría proporcionar la mejora necesaria para elevar las terapias en el rango terapéutico al tiempo que limita la exposición al vector y los niveles de expresión local. Cambiar la transferencia de genes de FVIII a FVIIa o a variantes de FVIIa, FIX o FX podría ser una estrategia adicional para eludir los anticuerpos inhibidores contra FVIII y abordar los límites del empaquetamiento del vector debido a las restricciones de límite de tamaño encontradas en la transferencia de genes de FVIII al mismo tiempo.< /p>