Revista de metabolismo de fármacos y toxicología
Acceso abierto

abstracto

Asociaciones emergentes del polimorfismo ALDH2*2 con la susceptibilidad a enfermedades

Jennifer Gueldner, Christie Sayes, Erika Abel y Erica Bruce

El etanol es metabolizado por la alcohol deshidrogenasa (ADH) a acetaldehído y luego es oxidado irreversiblemente por la aldehído deshidrogenasa (ALDH) a acetato no tóxico. En individuos que expresan la variante de la enzima ALDH2*2, la tasa de conversión de acetaldehído a acetato se reduce y provoca sofocos, náuseas y taquicardia debido al aumento de los niveles sanguíneos de acetaldehído. La variante ALDH2*2 tiene una afinidad de unión a la coenzima NAD+ reducida, lo que da como resultado una capacidad de eliminación reducida hacia el acetaldehído. Este polimorfismo es causado por la sustitución de glutamato por lisina en la posición 487 dentro del sitio catalítico activo de ALDH2, lo que tiene como resultado efectos sobre la actividad de la subunidad y del complejo cuaternario. Los alelos ALDH2*2 son dominantes sobre ALDH2*1 y, por lo tanto, se espera que contribuyan a la formación de heterotetrámeros inactivos actividad enzimática disminuida tanto en individuos homocigotos como heterocigotos. En consecuencia, se ha asociado a los portadores de ALDH2*2 una mayor susceptibilidad a diversas enfermedades como el Alzheimer, la osteoporosis y el síndrome coronario agudo. Además, el polimorfismo parece afectar la eficacia de Glyceryl Trinitrate (GTN), un fármaco destinado a tratar la enfermedad coronaria, en portadores de alelos ALDH2*2. Sin embargo, se cree que el polimorfismo proporciona un efecto protector contra el alcoholismo ya que los efectos secundarios de la acumulación de acetaldehído son indeseables. El disulfiram, un fármaco utilizado históricamente para tratar la dependencia del alcohol, induce los mismos efectos fisiológicos indeseables que la enzima variante en los no portadores al inhibir el funcionamiento normal de la enzima ALDH2.