Revista de Síndromes Genéticos y Terapia Génica
Acceso abierto

abstracto

Factor (F) VIII ectópico liberado por plaquetas para el tratamiento de la Hemofilia A: FVIII plasmático y plaquetario, ¿todo es lo mismo?

Teshell K. Greene, Michele P. Lambert y Mortimer Poncz

La hemofilia A es la diátesis hemorrágica hereditaria más común y se debe a una deficiencia del factor de coagulación funcional (F) VIII. La mayoría de los pacientes tienen una deficiencia grave y requieren un programa de infusiones profilácticas más agudas de FVIII recombinante para prevenir daños significativos en las articulaciones y otros órganos diana. Uno de los mayores desafíos que quedan en el cuidado de estos pacientes es que entre un quinto y un tercio de los pacientes desarrollan inhibidores de las proteínas infundidas. Si bien una parte significativa de dichos inhibidores puede superarse o eliminarse, algunos pacientes con títulos persistentes y significativos de inhibidores deben depender de terapias de segundo nivel que no son tan efectivas para prevenir una morbilidad o mortalidad por sangrado significativa. Varios grupos han estado desarrollando estrategias terapéuticas para la terapia génica de FVIII para este trastorno. Prácticamente todas estas terapias tienen en común un aumento en el nivel plasmático de FVIII, y la interpretación de su eficacia está directamente relacionada con los niveles alcanzados. Sin embargo, varios grupos también han demostrado que el FVIII puede expresarse ectópicamente en megacariocitos en desarrollo, donde aunque los niveles de FVIII en plasma siguen siendo indetectables, este FVIII puede liberarse y ser efectivo en los sitios de activación plaquetaria. Además, está claro que este (p) FVIII de plaquetas está protegido hasta cierto punto de los inhibidores, lo que convierte al pFVIII en una estrategia particularmente atractiva para la terapia génica para la hemofilia A. Sin embargo, al mismo tiempo, hemos demostrado que el pFVIII tiene una disponibilidad y distribución diferente en un trombo en crecimiento que el FVIII plasmático. Se discuten las implicaciones clínicas y los desafíos de estos hallazgos a medida que avanzan los estudios preclínicos de hemofilia A murina y canina con pFVIII.