Bioquímica y Farmacología: Acceso abierto
Acceso abierto

abstracto

La inhibición dual de las vías Mek5 y Mek1/2 o Pi3k disminuye la viabilidad celular, la proliferación, la migración y el tallo, e induce la transición mesenquimatosa a epitelial en el glioblastoma multiforme

Jane E. Cavanaugh

El glioblastoma multiforme (GBM) es un cáncer cerebral agresivo con mal pronóstico de menos de 15 meses. Las vías de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y la fosfatidil inositol 3-quinasa (PI3K) son reguladores importantes de la progresión tumoral, la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) y las metástasis en GBM. Además, se sabe que las alteraciones epigenéticas en la histona desacetilasa y las proteínas extraterminales de bromodominio mejoran la EMT y la proliferación en varios tipos de cáncer, incluidos los glioblastomas. Nuestros resultados de los análisis bioinformáticos de muestras de tumores sanos versus GBM revelaron que hubo un enriquecimiento significativo en los genes involucrados en EMT y proliferación en GBM versus condiciones saludables. Además, MAPK7, un objetivo corriente abajo de la vía MAPK, que codifica para la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK)5, se incrementó significativamente en los tejidos GBM en comparación con el control sano. El objetivo de la investigación actual es desarrollar intervenciones terapéuticas para revertir la EMT y la proliferación en GBM. Dado que se ha observado previamente diafonía entre ERK5 y AKT, evaluamos el efecto de la inhibición simple y doble de ERK5 y AKT utilizando inhibidores farmacológicos conocidos XMD8-92 e ipatasertib en la viabilidad de las células U87MG. El efecto del nuevo inhibidor dual MEK5/PI3K sobre la proliferación celular se evaluó en combinación con el inhibidor CPI-203 del bromodominio 4 (BRD4). Además, examinamos el efecto de los nuevos inhibidores de MEK1/2 y/o MEK5 publicados anteriormente sobre la transición mesenquimatosa a epitelial