Revista de Antivirales y Antirretrovirales
Acceso abierto

abstracto

Vías de resistencia a los medicamentos e impacto de la mutación de la proteasa L10I/V en los subtipos no B del VIH-1

Alpha Haidara, Annie Chamberland, Mohamed Sylla, Souleymane Ag Aboubacrine, Mamadou Cissé, Hamar A. Traore, Moussa Y. Maiga, Anatole Tounkara, Vinh Kim Nguyen y Cécile L. Tremblay

Antecedentes: Las vías moleculares de la resistencia a los medicamentos aún tienen que caracterizarse por completo en los subtipos no B del VIH-1. -B subtipos. Además, los polimorfismos como la proteasa L10I/V son ubicuos en los subtipos no B, pero aún se desconocen sus implicaciones biológicas. Evaluamos las vías de resistencia que surgen en caso de fracaso del tratamiento en una cohorte de personas infectadas por el VIH en Malí y caracterizamos in vitro el papel de L10I/V.
Métodos: Se realizaron pruebas de resistencia genotípica en plasma obtenido de 132 personas infectadas por el VIH de Malí antes y después de 9 meses de tratamiento mediante secuenciación de población. Los virus quiméricos CRF02_AG que contenían mutantes 10I/V CRF02_AG se construyeron mediante mutagénesis dirigida al sitio y se determinó la susceptibilidad a los inhibidores de la proteasa (PI), así como la capacidad de replicación, en un ensayo de cultivo de PBMC.
Resultados: al inicio del tratamiento, 11/132 (8,3 %; IC del 95 %: 3,6-13,0 %) pacientes presentaban mutaciones de resistencia a los NRTI (D67N, T69N, L210W, K219E y T215A) o a los NNRTI (K103N, V108I y V179E). Entre estos 11 pacientes, 5 con mutaciones de NNRTI estaban en fracaso virológico después de 9 meses de tratamiento. Otros seis con una mutación análoga de timidina (TAM) no mostraron resistencia completa. En general, 18/132 (14,0%; 95% CI 8,1-19,9%) pacientes fracasaron a los 9 meses y se pudieron identificar mutaciones de resistencia a NRTI o NNRTI en 8 (6,10%; 95% CI 2,0-10,2%). La mutación M184V de NRTI fue la más comúnmente observada, seguida de las mutaciones Y181C y K103N de NNRTI. Se observaron con frecuencia polimorfismos en la proteasa como L10I/V. Su papel se evaluó in vitro. CRF02_AG_{wt_10L} mostró un ligero aumento en IC50 para darunavir, lopinavir y nelfinavir en comparación con el subtipo B_{HXB2_10L} con 1,2, 1,3 y 1,5 Fold-Changes (FC) respectivamente. Los virus mutantes CRF02_AG_L10I y CRF02_AG_L10V mostraron un ligero aumento en la IC50 para indinavir con 1,30 y 1,20 FC y una ligera disminución en la IC50 para lopinavir con 0,78 FC y 0,75 FC respectivamente en comparación con CRF02_AG_{wt_10L}. No observamos ninguna diferencia en la capacidad replicativa entre CRF02_AG_{wt_10L} y HXB2. Sin embargo, en comparación con CRF02_AG_{wt_10L}, los mutantes, los virus CRF02_AG_L10I y CRF02_AG_L10V mostraron una reducción significativa en la capacidad de replicación en un 10 % (p< 0.03) y 12% (p<0.02) respectivamente.
Conclusión: La resistencia primaria a NRTI y NNRTI afecta la respuesta al tratamiento. La presencia de una sola mutación TAM puede tener un impacto limitado en el tratamiento de primera línea en CRF02_AG. Un polimorfismo común en los subtipos no B, L10V, puede afectar la susceptibilidad de ciertos IP. En el contexto del uso a gran escala de antirretrovirales, es importante monitorear la aparición de resistencia en los subtipos no B para preservar las opciones de tratamiento.