Revista de Síndromes Genéticos y Terapia Génica
Acceso abierto
ISSN: ISSN: 2157-7412
ISSN: ISSN: 2157-7412
Li Zhong, Giridhara R. Jayandharan, George V. Aslanidi, Sergei Zolotukhin, Roland W. Herzog y Arun Srivastava
Los vectores recombinantes basados en un parvovirus humano no patógeno, el virus adenoasociado (AAV), han llamado la atención como una herramienta potencialmente segura y útil. alternativa a los vectores retrovirales y adenovirales más utilizados. Los vectores AAV están actualmente en uso en ensayos clínicos de Fase I/II para la terapia génica de una serie de enfermedades como la fibrosis quística, la deficiencia de α-1 antitripsina, la distrofia muscular, la enfermedad de Batten y la enfermedad de Parkinson, y han demostrado eficacia en pacientes con amaurosis congénita de Leber y hemofilia B. Para pacientes con hemofilia B, sin embargo, se necesitan dosis de vector relativamente grandes para lograr beneficios terapéuticos. Las dosis grandes de vector también desencadenan una respuesta inmunitaria, ya que una fracción significativa de los vectores no se transporta de manera eficiente al núcleo y es el objetivo de la degradación por parte de la maquinaria del proteasoma de la célula huésped. Con una mejor comprensión de los diversos pasos en el ciclo de vida de los vectores AAV, se necesitan estrategias que conduzcan al desarrollo de nuevos vectores AAV que sean capaces de una transducción de alta eficiencia a dosis más bajas. En esta revisión, resumimos nuestras estrategias para desarrollar vectores AAV novedosos para la posible terapia génica de la hemofilia B y la hemofilia A, con base en nuestros estudios recientes sobre la biología molecular básica de AAV. Estas estrategias, incluido el desarrollo de nuevos vectores de AAV mediante mutagénesis dirigida al sitio de residuos críticos de tirosina expuestos en la superficie de las cápsides de AAV2 para eludir el paso de ubiquitinación y el uso de diferentes serotipos de AAV y vectores de AAV2 autocomplementarios (sc), y su uso como vectores auxiliares para sortear los obstáculos de la síntesis de ADN de segunda cadena de AAV monocatenario (ss), debería acelerar drásticamente el progreso hacia la posible terapia génica de la hemofilia A y la hemofilia B.