Revista de Toxicología Clínica
Acceso abierto

abstracto

¿El desarrollo de agonistas selectivos de FPR2 puede ser un enfoque potencial para tratar el asma de moderada a grave?

Senthil A Visaga, Harikesh Kalonia, Vinay Verma, Sandeep Sinha, Shashi Kant Singh, Swati Upadhyay, Sudhir Sahdev, Amita Pansari, Rajesh Kumar, Mahadev Bandgar, Narayan Karanjule, Raj Kumar Shirumalla, Kaoru Morishita, Ruchi Tandon*

Los receptores de péptidos de formilo (FPR) juegan un papel importante en la modulación de la inflamación. Sin embargo, ha habido mucha ambigüedad en el pasado con respecto a los perfiles pro y antiinflamatorios de los miembros de la familia FPR. Algunos agonistas duales FPR2/FPR1 son de dominio público por sus propiedades antiinflamatorias junto con las toxicidades asociadas. Por otro lado, se ha demostrado que centrarse solo en FPR1 tiene resultados tanto positivos como negativos. Por lo tanto, nuestro objetivo fue desarrollar agonistas de FPR2 que fueran selectivos contra FPR1 y luego evaluar su potencial para mitigar la inflamación que no se resuelve en el asma. Se llevaron a cabo extensos estudios de Estructura-Actividad-Relación (SAR) en los quimiotipos de imidazol y bencimidazol y se preseleccionaron algunas moléculas en función de su perfil in vitro y sus propiedades de Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción (ADME). Las moléculas con un perfil biológico aceptable se evaluaron posteriormente en los modelos de asma en ratones. En este manuscrito, informamos la identificación de compuestos RCI con potencia nanomolar baja para el agonismo de FPR2 y una selectividad de >10 000 veces sobre FPR1 en el ensayo de liberación de Ca²⁺. Curiosamente, los agonistas selectivos de FPR2 también mostraron potencia en los modelos de ratón con asma. Nuestros estudios confirman que el agonismo de FPR2 solo es suficiente para tratar el asma y FPR1 podría evitarse para evitar la ambigüedad y los efectos secundarios indeseables.