Revista de metabolismo de fármacos y toxicología
Acceso abierto

abstracto

Detección e identificación de metabolitos reactivos de fármacos que conducen a Toxicidad idiosincrásica: el lapatinib como ejemplo de caso

Rayane Mohamed, Flavia Storelli, Jonathan Sidibe, Nasim Bararpour, Jules Desmeules, Marc Ausburger, Youssef Daali y A Thomas

El desarrollo de nuevos fármacos requiere más de mil millones de dólares y puede llevar 12 años de esfuerzo de investigación. Las nuevas entidades químicas o NCE pueden abandonar el desarrollo por muchas razones durante este proceso, dos de las cuales son la eficacia y la toxicidad. Lapatinib fue aprobado en 2007 por la FDA como un fármaco activo por vía oral contra el cáncer de mama. Si bien se observaron algunas ventajas sobre la quimioterapia, se informaron evidencias clínicas de hepatotoxicidad idiosincrásica para este compuesto. Numerosos estudios demostraron que lapatinib se metaboliza extensamente y que la formación de metabolitos reactivos podría ser el origen de la toxicidad observada. Se ha demostrado que las CYP3A son las principales enzimas metabolizadoras de fármacos implicadas en la vía metabólica de lapatinib. Este estudio tiene como objetivo identificar y detectar posibles metabolitos reactivos de lapatinib formados después de la incubación microsomal in vitro utilizando un flujo de trabajo integral para estudios de metabolismo de fármacos. Usando microcromatografía líquida de ultra alta resolución acoplada a espectrometría de masas de alta resolución, logramos identificar un nuevo metabolito reactivo de quinoneiminina, que al conjugarse con glutatión (GSH) formó un producto relacionado con GSH. Este producto se caracterizó además mediante espectrometría de masas en tándem, utilizando escaneos de pérdida neutra y dependientes de datos. Este flujo de trabajo podría aplicarse con éxito a otros medicamentos y productos farmacéuticos para permitir el mapeo completo de las vías del metabolismo y la identificación potencial de especies reactivas.