Diseño de fármacos: acceso abierto
Acceso abierto

abstracto

Diseño y optimización de nuevos inhibidores de la bomba de eflujo que utilizan la glicoproteína P como diana

Bondin M y Shoemake C

Este proyecto utilizó verapamilo como molécula principal para el diseño iterativo de nuevos fármacos contra el cáncer con el potencial de inhibir la glicoproteína P (p-gp ), un objetivo que se sobreexpresa en las células malignas. La deposición cristalográfica del banco de datos de proteínas 4M2S, que describe las coordenadas unidas de P-gp unidas a la pequeña molécula antagonista QZ59-RRR, se utilizó como plantilla para este estudio. Se emplearon dos enfoques de diseño de fármacos: diseño de novo y cribado virtual (VS). Para el primero, se utilizó el software SYBYL^®-X v1.1 para generar el apor-receptor (receptor vacío) y el extracto QZ59-RRR. Ambas formas quirales de Verapamilo, R y S, se esbozaron y acoplaron en el receptor P-gp usando SYBYL^®-X v1.1. Se identificaron 20 conformaciones óptimas y se seleccionaron aquellas que poseían la mejor combinación de alta afinidad de unión al ligando (pKd) y baja energía de unión al ligando (Kcal mol-1) para su posterior análisis. Para cada uno de estos últimos, se generaron estructuras semilla en función de las relaciones estructura-actividad (SAR) identificadas en la literatura y Poseview^®. Se utilizó LigBuilder^® v1.2 para generar 560 moléculas de novo. En el enfoque VS, la base de datos en línea ViCi^® alojada en la Universidad de Hamburgo encontró 1000 moléculas con propiedades fisicoquímicas similares a las conformaciones óptimas de Verapamilo, que sirvieron como moléculas de consulta en este enfoque. Luego, estos se acoplaron al protocolo, generado en SYBYL^®-X v1.1. 107 de las moléculas diseñadas de novo y 988 de las moléculas de detección virtual cumplieron las Reglas de Lipinski. De estas, 88 de las moléculas diseñadas de novo tenían un pKd más alto que las plantillas y 48 de las moléculas identificadas a través de VS tenían un pKd que excedía un valor aceptable arbitrariamente establecido de 6. Estas moléculas se analizaron posteriormente y se usaron para proponer un farmacóforo que podría usarse como guía en el diseño posterior de moduladores de alta afinidad de P-gp.