Revista de desarrollo de fármacos
Acceso abierto

abstracto

Diseño DDDAS de intervenciones farmacológicas para el tratamiento de la dislipidemia en ratones ApoE-/-

Brittney Metts, Sean Thatcher, Eboni Lewis, Mike Karounos, Lisa Cassis, Rebecca Smith y Robert A Lodder

Los modelos computacionales de sistemas complejos, como redes de señalización y sistemas biológicos, se pueden utilizar para explicar el comportamiento de dichos sistemas en diversas condiciones. La gran cantidad de procesos y variables integrados, y las no linealidades inherentes a los procesos fundamentales, dificultan que los científicos sin la ayuda de simulaciones por computadora puedan predecir de manera efectiva las consecuencias de una intervención particular. Por esta razón, la simulación por computadora se ha convertido en una herramienta importante para generar hipótesis sobre el comportamiento de estos sistemas que luego pueden probarse en el laboratorio y la clínica. Biospherics diseñó una simulación de aplicación basada en datos dinámicos (DDDAS) para modelar vías complejas de enfermedades metabólicas mediante la prueba de posibles terapias binarias en simulaciones en varias combinaciones de dos puntos en las vías. Dado que DDDAS elige las combinaciones de pares más efectivas, este sistema basado en datos permite la implementación de datos en tiempo real para modelar o predecir una medición o evento. Al incorporar datos de forma dinámica en lugar de estática, las predicciones y mediciones se vuelven más confiables. La dislipidemia, un precursor común de la aterosclerosis, puede manifestarse por niveles altos de triglicéridos, aumento de la apolipoproteína (Apo) B, niveles altos de LDL y niveles bajos de HDL. SPX106 y D-tagatosa es una terapia farmacológica combinada compuesta por un carbohidrato, D-tagatosa y SPX106. La D-tagatosa se ha estudiado para el tratamiento de la diabetes durante varios años y tiene la capacidad de reducir los niveles de insulina en sangre y disminuir la formación de glucógeno. SPX106 es una sustancia natural que acelera el catabolismo de los lípidos e inhibe la dislipidemia. En ratones knockout para la apolipoproteína E (ApoE-/-), se ha demostrado que esta combinación de fármacos reduce significativamente tanto la cantidad de aterosclerosis como los niveles de colesterol en la sangre. Este estudio utilizó 26 ratones macho ApoE-/- (n=13 en cada grupo, control y tratados). El grupo de control recibió el tratamiento "occidental" normal. (Harlan TD88137) y el grupo de tratamiento recibió una versión modificada en la que se reemplazó la sacarosa por D-tagatosa y se agregó 1 g de SPX106 por cada kilogramo de comida. Los ratones se alimentaron con la dieta durante 8 semanas y luego se sacrificaron mediante punción cardíaca. Se analizó el suero sanguíneo para determinar la concentración de colesterol. Se observó una diferencia significativa entre los grupos de control y tratados para los niveles de colesterol total. Las separaciones por FPLC se realizaron en fracciones de los grupos de control y tratado. Se encontró una diferencia significativa entre los niveles de VLDL y HDL entre los ratones tratados y los de control (p<0,05 para ambos). También se tomaron aortas y se conservaron en formalina para cuantificar la aterosclerosis. Los senos aórticos se congelaron en OCT y se seccionaron usando un criostato y luego se cuantificaron para aterosclerosis. Los ratones tratados mostraron una reducción estadísticamente significativa de la aterosclerosis en el arco aórtico (p<0,01), la aorta torácica (p<0,05) y el seno aórtico (p<0,05), así como una reducción del colesterol (p<0,05).< /p>