Bioquímica y Farmacología: Acceso abierto
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abstracto

Los ratones knock-out de Connexin-36 han aumentado el umbral para las convulsiones provocadas: papel de la inhibición de GABA

Samuel I Shin, Dallin J Andersen, Micah Hansen D, Jordan T Yorgason, Nathan D Schilaty, David D Busath y Scott C Steffensen

Se ha demostrado que el bloqueo de las uniones comunicantes (GJ) reduce las convulsiones en diferentes modelos de epilepsia. Las redes neuronales acopladas eléctricamente mediadas por gap se han implicado en la sincronización neuronal, que es el sello distintivo de la actividad convulsiva. Para comprender mejor el papel de los GJ en las convulsiones, en particular las convulsiones del hipocampo, evaluamos las respuestas electrofisiológicas en el subcampo de la circunvolución dentada del hipocampo, incluida la inhibición recurrente mediada por GABA, la estimulación convulsiva y la actividad convulsiva en respuesta a la activación de la ruta perforante en la desactivación de Cx36 (KO) ratones en comparación con los controles de tipo salvaje (WT). En ratones anestesiados, los ratones Cx36 KO se caracterizaron por una inhibición recurrente mediada por GABA mejorada. La estimulación de la vía perforante a 10 Hz durante 10 segundos (es decir, 100 pulsos) mejoró notablemente las amplitudes del pico de población (PS) y redujo la inhibición mediada por GABA de pulsos pareados durante la estimulación, indujo una descarga posterior durante aproximadamente 10 segundos a 7-10 segundo en la estimulación, y suprimió las amplitudes de PS postictalmente durante 5-10 min en ratones KO y WT. Épocas repetidas de 10 Hz durante 10 segundos de estimulación de la vía perforante a intervalos de 20 minutos dieron como resultado una desinhibición progresiva y persistente de las respuestas de pulso emparejado en ratones WT, pero no KO. En estudios de convulsiones de comportamiento libre, la estimulación de la vía perforante (10 Hz durante 10 segundos) una vez al día dio como resultado convulsiones progresivas de estadio I-IV en ratones WT y KO. Una vez que se alcanzó la Etapa IV, se podría provocar otra convulsión de Etapa IV cada día con la misma respuesta conductual (es decir, Etapa V). El umbral para las convulsiones provocadas fue significativamente mayor en los ratones KO en comparación con los controles WT para la mayoría de las etapas de las convulsiones. La mefloquina antagonista de Cx36 (MFQ) y el pentobarbital anticonvulsivo típico redujeron las convulsiones en etapa IV en ratones WT y KO. Los ratones knock-out fueron más sensibles a los efectos antiepilépticos del pentobarbital anticonvulsivo típico (20 mg/kg). En conjunto, estos hallazgos respaldan la opinión emergente de que la reducción del acoplamiento eléctrico GABA mediado por GJ reduce las convulsiones, tal vez a través de la mejora de la inhibición de la retroalimentación GABAérgica, que resulta del desacoplamiento de las interneuronas recurrentes GABA de la carga resistiva que es inherente a su conectividad eléctrica. .