Revista de Proteómica y Bioinformática
Acceso abierto
ISSN: 0974-276X
ISSN: 0974-276X
Jessica K Holien, Elena V Gazina, Robert W Elliott, Bevyn Jarrott, Craig E Cameron, Spencer J Williams, Michael W Parker y Steven Petrou
El virus Coxsackie B3 (CVB3) es un virus picorna responsable de una proporción significativa de miocarditis humana. Sin embargo, actualmente no hay ningún tratamiento antiviral disponible para tratar esta enfermedad o, de hecho, cualquier infección viral de picorna. Anteriormente se demostró que la amilorida y su derivado 5-(N-etil-N-isopropil) amilorida inhiben la actividad enzimática in vitro de la ARN polimerasa CVB3 (3Dpol). Aquí medimos y comparamos la actividad inhibitoria de diez análogos de amilorida contra CVB3 3Dpol. Mostramos que el reemplazo del resto 3,5-diaminopirazinilo de amilorida provoca la pérdida de la actividad inhibitoria, mientras que las modificaciones en los grupos 5-amino y guanidino aumentan o disminuyen la potencia. Es importante destacar que una combinación de sustituciones en los grupos 5-amino y guanidino produjo un compuesto que era más potente que sus precursores modificados individualmente. Los compuestos se acoplaron computacionalmente a las estructuras cristalinas disponibles de CVB3 3Dpol para obtener una explicación estructural de las actividades de los análogos. Para crear un modelo robusto que explicara la actividad biológica, fue necesaria la optimización de una de las estructuras cristalinas CVB3 3Dpol para tener en cuenta la flexibilidad del sitio activo, junto con el uso del acoplamiento de consenso de dos algoritmos de acoplamiento diferentes. Este sólido modelo atómico 3D predictivo proporciona información sobre las interacciones necesarias para la unión del inhibidor y proporciona una base prometedora para el desarrollo de inhibidores más potentes contra este importante objetivo terapéutico.