Revista de metabolismo de fármacos y toxicología
Acceso abierto

abstracto

Comparación del metabolismo de donepezilo en ratas, minicerdos y humanos, después de la administración oral y transdérmica, y en un modelo in vitro de epidermis humana

S. R. Meier-Davis, R. Murgasova, C. Toole, F. M. Arjmand, L. Diehl, B. Cayme, J. Wen, J. Shudo y T. Nagata

El clorhidrato de donepezilo es un Inhibidor de la acetilcolinesterasa aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El donepezilo se comercializa como una tableta oral, pero un parche transdérmico puede tener ventajas como terapia alternativa. Para determinar si la vía transdérmica altera el metabolismo conocido de donepezil, este estudio comparó los metabolitos plasmáticos del clorhidrato de donepezil con dos vías de administración del fármaco, transdérmica y oral, en tres especies; rata, minicerdo y humano. También se evaluó la utilidad de un modelo in vitro de epidermis humana reconstituida (RHE) para la biotransformación transdérmica de fármacos. Además del donepezilo, se detectaron estructuras de tres vías metabólicas en cada matriz: 1) desmetilación de O (M1/M2; 2) desalquilación de N (M4); 3) N-oxidación (M6) utilizando LC/quadrupole–Ion trap MS/MS. En ratas y humanos, incluido RHE, los niveles medios de concentración de donepezilo y metabolitos para ambas vías se encontraron en el siguiente orden: donepezilo>M4>M6>isomérico M1/M2
mientras que en el cerdo el orden fue el siguiente: donepezilo>M6>isomérico M1/M2>M4. En general, no hubo diferencias sustanciales en los perfiles de plasma entre la rata y el ser humano. Los metabolitos de donepezilo fueron detectables en minicerdos después de la administración oral y transdérmica; sin embargo, las concentraciones variaron tanto en ratas como en humanos. RHE mostró similitudes cuantitativas y cualitativas entre los metabolitos producidos in vitro con los encontrados en plasma humano después de la aplicación transdérmica. Por lo tanto, los datos del presente estudio demuestran que se encuentran metabolitos similares entre las tres especies con ratas que se parecen más a los humanos y que el modelo RHE es un modelo potencialmente valioso para predecir el metabolismo dérmico.