Revista de leucemia
Acceso abierto

abstracto

Eficacia combinatoria de la ceramida nanoliposomal y el antioxidante 7,8- benzoflavona para la leucemia mieloide aguda

Brian M. Barth, Timothy J. Brown, Matthew T. Adams, Aileen M. García, Lindsey N. Fisher, Jennifer L. Fritz, Adam J. Beck, Colin M. McGill, Mark Kester, Melissa A. Tran y David F. Claxton

Recientemente, los tratamientos basados en ceramida han ganado atención como tratamientos antineoplásicos. Estos incluyen terapias estándar de atención que en parte ejercen eficacia a través de la generación de ceramida, así como nuevas terapias que buscan administrar o aumentar específicamente los niveles de ceramida en células malignas. La ceramida es un esfingolípido bioactivo implicado en las vías de señalización celular apoptótica y de estrés. También se ha demostrado que regula el estrés oxidativo, lo que puede anular sus efectos antineoplásicos al promover la proliferación de células leucémicas. El metabolismo de la ceramida a metabolitos neutros o prooncogénicos puede servir como otra vía de resistencia terapéutica. En este estudio, el antioxidante 7,8-benzoflavona (BF) se identificó a través de un proceso de selección de la biblioteca química de productos naturales como un compuesto que puede aumentar la eficacia de la ceramida C6 nanoliposomal (Lip-C6) en modelos celulares de leucemia mieloide aguda ( LMA). Este estudio demuestra que BF ejerce un efecto antioxidante en la AML, lo que probablemente refina la bioactividad de la ceramida como agente antileucémico. Curiosamente, se ha demostrado que BF bloquea las bombas de salida de fármacos, como la glicoproteína P, lo que permite que BF también impida la glicosilación de ceramida mediada por la glicoproteína P. En este estudio, BF se formuló aún más en nanoliposomas para estudios in vivo utilizando dos modelos murinos de AML. El tratamiento de ratones C3H/HeJ injertados con una AML impulsada por FLT3-ITD con una formulación nanoliposomal combinatoria de BF y Lip-C6 aumentó significativamente la supervivencia de los ratones más allá de las formulaciones nanoliposomales que contenían cualquiera de los agentes solos. Esto contrastaba con la modesta extensión de la supervivencia de los ratones C57BL/6J injertados con células AML C1498 que utilizaban formulaciones nanoliposomales combinatorias o de un solo agente. En conjunto, este estudio demuestra que la eficacia anti-AML de Lip-C6 como un agente terapéutico basado en ceramidas puede aumentarse para tipos particulares de AML, como la impulsada por FLT3-ITD, mediante un tratamiento combinado con el antioxidante BF.