Revista internacional de minería de datos biomédicos
Acceso abierto
ISSN: 2090-4924
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Jarrod A Marto
El valor terapéutico de dirigirse a las proteínas quinasas se demuestra por los pequeños inhibidores de moléculas que obtienen la aprobación regulatoria básicamente para el tratamiento de enfermedades. Independientemente de estas victorias, solo se ha creado un grupo modesto de inhibidores realmente específicos para las casi 600 quinasas humanas. El nuevo respaldo de los inhibidores covalentes de BTK y EGFR coordinados con cisteína ha reavivado el interés en la terapia con cinasas covalentes. Uno de los beneficios de los medicamentos covalentes es su capacidad para afectar de manera intensa y permanente el funcionamiento de las proteínas de manera regular con solo una apertura transitoria del medicamento. Nos centramos en las pruebas que ajustan covalentemente a las personas del cys-kinome, el subconjunto de aproximadamente 200 quinasas que albergan una acumulación de cisteína objetivo cerca del sitio de restricción de ATP. Hemos creado enfoques de espectrometría de masas cuantitativa que permiten el examen cruzado a nivel de sitio de proteínas enfocadas por inhibidores irreversibles en una escala de proteoma amplio. Para pruebas singulares que se dirigen a quinasas como EGFR, JNK, BMX, FGFR, CDK7 o BTK, reconocemos regularmente unos pocos cientos de objetivos de proteínas intracelulares.
Nosotros promovió un examen de diseño de concurso de amigos llamado 'Referir a Id' que separa el inhibidor subordinado de foco vago versus específico que se restringe a dianas proteicas. De manera crítica, separamos de manera efectiva la colección de enfoques restrictivos para las pruebas que incluyen principalmente análogos comparativos, proponiendo un instrumento productivo para el avance de la ciencia restauradora de los inhibidores de la segunda generación. Por fin, nuestra metodología cuantitativa brinda información importante para el avance de los inhibidores que se centran en las quinasas oscuras. La combinación de amalgama guiada por construcción educada por el objetivo quimiofórmico CITe-Id y la identificación del sitio brinda una etapa versátil que transmite el primero en pruebas de sustancias covalentes de clase que pueden servir como etapas iniciales útiles para futuras terapias de átomos pequeños.< /span>