Revista de investigación de tumores
Acceso abierto

abstracto

Chimeric antigen receptor T cells in cancer immunotherapy: Beyond CD19

Saad S. Kenderian

La terapia con células T del receptor de antígeno quimérico (CART) representa una terapia novedosa, potente y potencialmente curativa en neoplasias malignas hematológicas. Los CART dirigidos por CD19 han resultado en impresionantes tasas de respuesta completa del 90% en la leucemia linfoblástica aguda y muchas de estas remisiones son duraderas sin terapias adicionales. También se informaron tasas de respuesta impresionantes en el linfoma no Hodgkin y la leucemia linfocítica crónica. CD19 representa un objetivo único para las células CART; se expresa universalmente en células leucémicas, tiene expresión tumoral limitada y la aplasia de células B es bien tolerada. Un avance vertical en el campo de la inmunoterapia con células CART es extender su aplicación a tumores malignos que no son de células B, así como a tumores sólidos. Las células CART dirigidas por BCMA se han utilizado en refractariosmieloma múltiple con resultados muy alentadores. Los CART dirigidos por CD33 y CD123 han mostrado una potente actividad en modelos preclínicos de leucemia mieloide aguda y están siendo investigados en ensayos clínicos de fase inicial. Su expresión en la hematopoyesis normal justifica el uso de un trasplante de rescate de seguimiento. Además, se necesitan enfoques transitorios y la introducción de mecanismos suicidas, varios de los cuales están siendo investigados. Finalmente, se están desarrollando y optimizando diferentes combinaciones inmunoterapéuticas y es un enfoque emocionante para mejorar el índice terapéutico de la terapia con células CART. Las células T receptoras de antígeno ilusorias (también llamadas células T CAR) son células Tque se han creado hereditariamente para crear un receptor de células T falsificado para su uso en inmunoterapia. Los receptores de antígenos ilusorios (CAR, también llamados inmunorreceptores fantasiosos, receptores de células T ilusorios o receptores de células T falsificados) son proteínas receptoras que han sido diseñadas para dar a las células T la nueva capacidad de concentrarse en una proteína en particular. Los receptores son ilusorios porque consolidan las capacidades de activación de células T y de autorización de antígenos en un solo receptor. El tratamiento de células T con vehículo utiliza células T diseñadas con CAR para el tratamiento del crecimiento maligno. La razón de la inmunoterapia CAR-T es cambiar las células T para percibir las células de crecimiento maligno.a fin de atacarlos y devastarlos de manera más adecuada. Los investigadores extraen células T de las personas, las modifican hereditariamente y luego mezclan las siguientes células CAR-T en pacientes para atacar sus tumores. Las células CAR-T se pueden obtener de las células T en la sangre del propio paciente (autólogas) o de las células T de otro donante sólido (alogénicas). Cuando se separan de un individuo, estas células T se construyen hereditariamente para comunicar un CAR particular, que las programa para enfocarse en un antígeno que está disponible en el exterior de los tumores. Por seguridad, las células CAR-Testán diseñados para ser específicos para un antígeno comunicado en un tumor que no está comunicado en células sólidas. Después de que las células CAR-T se implantan en un paciente, actúan como un "medicamento vivo" contra las células de crecimiento malignas. Cuando interactúan con su antígeno concentrado en una célula, las células CAR-T se unen a él y se inician, luego continúan multiplicándose y se vuelven citotóxicas. Las células CAR-T destruyen las células a través de unos pocos componentes, incluida una amplia multiplicación celular fortalecida, aumentando cuánto son venenosas para otras células vivas.(citotoxicidad) y provocando la descarga expandida de elementos que pueden influir en diferentes células, por ejemplo, citocinas, interleucinas y factores de desarrollo. Los microorganismos del sistema inmunitario se construyen hereditariamente para comunicar receptores de antígenos imaginarios específicamente coordinados hacia antígenos en las células tumorales de un paciente, luego se mezclan con el paciente donde atacan y matan las células enfermas. El intercambio adoptivo de células T que comunican CAR es un enemigo prometedor del remedio contra el crecimiento maligno, dado que las células T ajustadas a CARpuede diseñarse para dirigirse a todos los efectos y propósitos a cualquier antígeno relacionado con un tumor. Las primeras investigaciones sobre las células CAR-T se han concentrado en los crecimientos malignos de la sangre. Los principales medicamentos aprobados utilizan CAR que se centran en el antígeno CD19, presente en las neoplasias malignas inferidas por las células B, como la leucemia linfoblástica intensa (LLA) y el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). También hay esfuerzos en progreso para diseñar CAR que se centren en muchos otros antígenos de enfermedades de la sangre, incorporando CD30 en el linfoma de Hodgkin inmanejable; CD33, CD123 y FLT3 en la leucemia mieloide intensa(LMA); y BCMA en diferentes mielomas. Los tumores fuertes han introducido un objetivo más problemático. Se ha estado probando la identificación de buenos antígenos: dichos antígenos deben estar profundamente comunicados en la mayoría de las células de crecimiento malignas, pero faltan en gran medida en los tejidos típicos. Células CAR-Ttampoco se tratan de manera efectiva en el punto focal de las masas tumorales fuertes, y el microambiente tumoral hostil sofoca la acción de las células T. Los dos primeros tratamientos CAR-T confirmados por la FDA tienen como objetivo el antígeno CD19, que se encuentra en numerosos tipos de cánceres de células B. El tisagenlecleucel (Kymriah/Novartis) está recomendado para tratar la leucemia linfoblástica intensa precursora de células B recaída/obstinada (LLA). ), mientras que axicabtageneciloleucel (Yescarta/Kite Pharma) está recomendado para tratar el linfoma difuso difuso de células B (DLBCL, por sus siglas en inglés) retrocedido/obstinado. A partir de marzo de 2019, se produjeron alrededor de 364 preliminares clínicos continuos en todo el mundo, incluidas las células CAR-T. la mayoría de esos tratamientos preliminares se dirigen a enfermedades de la sangre: los tratamientos CAR-T representan la mayor parte de todos los tratamientos preliminares para neoplasias malignas hematológicas. CD19 sigue siendo el antígeno diana más convencional, seguido de BCMA (generalmente comunicado en mieloma múltiple). En 2016, los estudios comenzaron a investigar la viabilidad de otros antígenos, como el CD20. Los ensayos para tumores fuertes están menos abrumados a través de CAR-T, con aproximadamente una parte de los preliminares basados ​​​​en el tratamiento celular que incluyen diferentes etapas, por ejemplo, células NK. A pesar de que las tasas de reducción clínica subyacentes después del tratamiento con células CAR-T en todos los pacientes llegan al 90 %, las tasas de resistencia a largo plazo son mucho más bajas. La razón es comúnmente el aumento de la leucemia. con aproximadamente una parte de los preliminares basados ​​en el tratamiento celular que incluyen diferentes etapas, por ejemplo, células NK. A pesar de que las tasas de reducción clínica subyacentes después del tratamiento con células CAR-T en todos los pacientes llegan al 90 %, las tasas de resistencia a largo plazo son mucho más bajas. La razón es comúnmente el aumento de la leucemia. con aproximadamente una parte de los preliminares basados ​​en el tratamiento celular que incluyen diferentes etapas, por ejemplo, células NK. A pesar de que las tasas de reducción clínica subyacentes después del tratamiento con células CAR-T en todos los pacientes llegan al 90 %, las tasas de resistencia a largo plazo son mucho más bajas. La razón es comúnmente el aumento de la leucemia.Las células que no comunican CD19 eluden el reconocimiento de las células T CD19-CAR, una maravilla conocida como escape de antígeno. Las investigaciones preclínicas que crean células CAR-T con enfoque doble de CD19 y CD22 o CD19 y CD20 han mostrado garantía, y los preliminares que contemplan el enfoque biespecífico para sortear el límite inferior de CD19 están progresando.