Revista de investigación ósea
Acceso abierto

abstracto

Redes de comunicación célula-célula proponen una modulación del nicho de células madre hematopoyéticas mediante la invasión de células de carcinoma de mama

Tobias Dittrich, Manja Wobus, Wenlian Qiao, Peter W Zandstra y Martin Bornhäuser

Antecedentes: La médula ósea humana puede convertirse en diana de células tumorales diseminadas en una proporción relevante de pacientes con cáncer de mama. Sin embargo, la fisiopatología subyacente no se conoce por completo. Este estudio tiene como objetivo identificar y caracterizar los mecanismos potenciales que modulan el microambiente hematopoyético de la médula ósea al invadir las células de cáncer de mama (BCC) como base para la evaluación experimental.

Métodos: Redes estáticas de comunicación célula-célula, que representan la señalización integrada entre líneas celulares de carcinoma de mama (MCF-7 o MDA-MB-231), células estromales mesenquimales derivadas de médula ósea (MSC) y células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC), se construyeron in-silico mediante la combinación de genes sobreexpresados diferencialmente de las poblaciones de células involucradas con interacciones ligando-receptor conocidas. Usando las redes como guía, se evaluó la relevancia fisiopatológica de las poblaciones analizadas para las anomalías hematológicas iniciadas por el cáncer de mama mediante la extracción sistemática de literatura. Se realizó un modelo de cocultivo in vitro para evaluar los efectos paracrinos de BCC en la señalización de MSC-HSPC y para validar las principales implicaciones de la red de señalización expuesta.

Resultados: las células de cáncer de mama mostraron una señalización intercelular bidireccional intensa con MSC y, en menor medida, con HSPC. Se informó que las señales derivadas de BCC reclutan MSC en sitios de cáncer de mama, activan fibroblastos asociados a tumores (TAF) y modifican la diferenciación de MSC. Las señales derivadas del microambiente hematopoyético se asociaron predominantemente con la atracción de BCC y la progresión metastásica. Los ligandos potenciales que protegen de metástasis se derivaron exclusivamente de HSPC. El modelo de cocultivo in vitro reveló que BCC mediaba la pérdida del factor de apoyo a la hematopoyesis derivado del nicho SDF-1 y la aparición de FGF-2 en la interacción MSC-HSPC.

Conclusión: Proponemos una modulación de MSC por BCC, entre otras cosas a través de la vía FGF-2/FGFR1, que da como resultado la activación de TAF, la generación de un estroma tumoral vascularizado, la progresión del cáncer de mama y la consecuencia alteración de la hematopoyesis por reducción de los niveles de SDF-1. Esos cambios indirectos en el nicho de HSC tras la invasión de BCC podrían aumentar la vulnerabilidad a la metástasis ósea en pacientes con cáncer de mama.