VIH: Investigación actual
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abstracto

Conexión de las respuestas de anticuerpos efectores y neutralizantes del VIH-1 inducidas por la vacuna en modelos animales de conejo y macaco Rhesus

Justin Pollara

Los estudios en modelos animales son requisitos previos esenciales para los ensayos clínicos de vacunas candidatas contra el VIH. Los animales pequeños, como los conejos, se utilizan para evaluar estrategias prometedoras antes de realizar más pruebas de inmunogenicidad y eficacia en primates no humanos. Nuestro objetivo era determinar cómo las respuestas de anticuerpos provocadas por vacunas específicas contra el VIH, la especificidad del epítome y las funciones mediadas por Fc en el modelo de conejo pueden predecir las del modelo de macaco rhesus (RM).

Detallado se realizaron comparaciones de la respuesta IgG específica del VIH-1 en suero de conejos y RM que recibieron regímenes de inmunización ankaraprim/gp120-boost modificados idénticos contra el virus vaccinia. Descubrimos que los anticuerpos neutralizantes inducidos por la vacuna, los niveles de anticuerpos de unión a gp120 y las especificidades inmunodominantes, la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos de los viriones del VIH-1 y las respuestas de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) contra las células diana recubiertas de gp120 fueron similares en conejos y RM. Sin embargo, también identificamos características de inmunidad humoral que diferían entre especies. ADCC contra células diana infectadas por VIH se obtuvo en conejos pero no en RM, y observamos diferencias entre epítopos subdominantemente dirigidos. Los ensayos de unión al receptor Fc humano y el análisis de las interacciones anticuerpo-célula indicaron que los anticuerpos inducidos por la vacuna de conejo reclutaron y activaron eficazmente las células asesinas naturales humanas, mientras que los anticuerpos RM provocados por la vacuna no pudieron activar las células NK RM o humanas. Por lo tanto, nuestros datos demuestran que tanto las funciones independientes de Fc como las dependientes de Fc de los anticuerpos de conejo se pueden medir con los ensayos in vitro comúnmente usados; sin embargo, la capacidad de los estudios de inmunogenicidad realizados en conejos para predecir respuestas en RM variará según el parámetro inmunitario particular de interés.

 

IMPORTANCIA: No se han asociado funciones de anticuerpos neutralizantes con un riesgo reducido de infección o con el control de la replicación del virus para el VIH-1 y virus relacionados. Por lo tanto, es fundamental evaluar el desarrollo de estas respuestas en todas las etapas de las pruebas preclínicas. Los conejos se utilizan convencionalmente para evaluar la capacidad de las vacunas candidatas para generar de forma segura anticuerpos que se unan y neutralicen el VIH-1. Sin embargo, quedó sin explorar la eficacia con la que los conejos modelan el desarrollo de respuestas de anticuerpos no neutralizantes en primates. Administramos regímenes idénticos de vacunas contra el VIH-1 a conejos y macacos rhesus y realizamos comparaciones detalladas de las respuestas de anticuerpos inducidas por la vacuna. Demostramos que las respuestas de anticuerpos específicos del VIH no neutralizantes se pueden estudiar en el modelo de conejo y hemos identificado aspectos de estas respuestas que son comunes y únicos en conejos y macacos rhesus. Nuestros hallazgos ayudarán a determinar cómo utilizar mejor los modelos preclínicos de conejos y macacos rhesus para acelerar las pruebas de candidatos a vacunas contra el VIH en ensayos con humanos.