Investigación inmunológica
Acceso abierto

abstracto

Cerrar la brecha entre el modelado de estructuras de proteínas basado en fragmentos y de plantilla única mediante Spanner

Mieszko Lis, Taeho Kim, Jamica J. Sarmiento, Daisuke Kuroda, Huy Viet Dinh, Akira R. Kinjo, Kar-lou Amada, Srinivas Devadas, Haruki Nakamura y Daron M. Standley

Antecedentes: a medida que aumenta la cobertura de estructuras de proteínas determinadas experimentalmente, se espera que los enfoques de modelado estructural basado en fragmentos desempeñen un papel cada vez más importante en el modelado estructural. Aquí presentamos un método de modelado estructural mediante el cual una plantilla estructural inicial se puede ampliar mediante la adición de fragmentos estructurales para que coincida más estrechamente con una secuencia de consulta alineada. Se creó una base de datos de fragmentos de proteínas indexados por sus coordenadas internas y se implementó una metodología novedosa para su recuperación. Después de la selección y el ensamblaje de fragmentos, las cadenas laterales se reemplazan y el modelo de todos los átomos se refina mediante la minimización de energía restringida. Implementamos el método propuesto en el programa Span-ner y lo evaluamos utilizando un conjunto previamente publicado de 367 bucles de inmunoglobulina (Ig), 206 pares de plantillas de consulta históricas y alineaciones del experimento Evaluación crítica de la predicción de la estructura de proteínas (CASP), y 217 alineaciones estructurales entre pares de plantilla de consulta remotamente homólogos. El software de modelado basado en restricciones MODELLER y los resultados informados anteriormente para RosettaAntibody se utilizaron como referencias. Resultados: El error en las estructuras modeladas se evaluó mediante la desviación cuadrática media (RMSD) de la estructura nativa, en función de la identidad de secuencia de la plantilla de consulta. Para el conjunto de referencia de Ig, para el cual se usó un solo fragmento para modelar cada bucle, se encontró que el RMSD promedio para Spanner (3 +/- 1.5 Å) estaba a medio camino entre el de MODELLER (4 +/- 2 Å) y RosettaAntibody (2 +/- 1 Å). Para los puntos de referencia de alineación estructural y CASP, para los cuales las brechas representan una pequeña fracción de los residuos modelados, la diferencia entre Spanner y MODELLER fue mucho menor que las desviaciones estándar de cualquiera de los programas. El servidor web y el código fuente de Spanner están disponibles en http://sysimm.ifrec.osaka-u.ac.jp/Spanner/. Conclusiones: Para el modelado de homología típico, Spanner es al menos tan bueno, en promedio, como el enfoque basado en restricciones sin plantilla utilizado por MODELLER. Los resultados del modelo Ig sugieren que cuando las regiones de brecha representan una fracción significativa de la alineación, el uso eficiente de las bibliotecas de fragmentos de Spanner, junto con la secuencia local y la información estructural secundaria, mejoran significativamente la precisión del modelo sin un aumento drástico en el costo computacional.