Autismo-Acceso abierto
Acceso abierto

abstracto

Cerrando la brecha entre los genes y el comportamiento: el factor neurotrófico derivado del cerebro y la vía mTOR en el autismo idiopático

Margaret Fahnestock y Chiara Nicolini

Aunque el autismo es altamente genético, “idiopático” los casos, para los que no existe una base genética conocida, pueden deberse a factores epigenéticos o ambientales. De hecho, los esfuerzos recientes han tenido un gran éxito en la identificación de cientos de genes, así como en la interacción de factores epigenéticos y ambientales que contribuyen a la susceptibilidad al autismo, lo que corrobora la importancia de las interacciones gen x medio ambiente en la etiología del autismo. Sin embargo, se necesita desesperadamente una comprensión más profunda de las proteínas y las vías que llevan de los genes al comportamiento.

Los estudios genéticos han implicado a moléculas involucradas en el desarrollo de sinapsis y la plasticidad en la patogénesis del autismo. Entre estos se encuentran el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), su receptor, la quinasa B relacionada con la tropomiosina (TrkB) y sus vías de señalización, incluido el objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR), que aumenta en la mayoría de las formas de autismo sindrómico. En particular, también se han encontrado anomalías en estas moléculas en el autismo idiopático. El tejido cerebral post mórtem de sujetos con autismo idiopático exhibe desequilibrios en las isoformas de BDNF, TrkB reducido y efectores posteriores PI3 quinasa (PI3K), mTOR, sustrato 8 de la vía del receptor del factor de crecimiento epidérmico (Eps8) y el marcador sináptico excitatorio de la proteína de densidad postsináptica de 95 kDa (PSD- 95). Además, se han encontrado déficits similares en la vía TrkB, incluida la reducción de la señalización TrkB/mTOR y PSD-95, junto con un comportamiento similar al autista, en roedores expuestos al ácido valproico, un modelo de causas ambientales/epigenéticas del autismo. Nuestros estudios tanto en el autismo idiopático humano como en el modelo de roedor inducido por ácido valproico sugieren que la disminución de la señalización a través de la vía mTOR puede ser tan dañina como su sobreactivación.