Diseño de fármacos: acceso abierto
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abstracto

Análisis bioinformático: vinculación de la quimiosensibilidad y las características estructurales 2D de los ligandos dirigidos a las proteínas quinasas en las ramas del árbol kinoma

David G. Covell

Se propuso una estrategia bioinformática para vincular fragmentos estructurales de ligandos del Protein Data Bank (PDB) con la bioactividad de las proteinas quinasas (PK) de ChEMBL _. Se utilizó un procedimiento bootstrap, basado en una enumeración exhaustiva, para ensamblar y evaluar estadísticamente conjuntos de fragmentos que se enriquecieron con ligandos que se dirigen a las PK en ramas separadas del árbol kinoma. Los resultados encontraron que las sondas compuestas por seis fragmentos arrojan un 84% de predicciones correctas para ligandos de PK selectivos de ramas. Se utilizaron mapas autoorganizados para agrupar las sondas enriquecidas de seis fragmentos y, por separado, los datos de ChEMBL IC ₅₀ , para identificar fragmentos selectivos de ramas y ligandos quimioselectivos de ramas. Una tabla de contingencia, basada en la coocurrencia de ligandos quimioselectivos de ramas que poseen fragmentos selectivos de ramas, utilizada para las pruebas exactas de independencia de Fisher, encontró una recuperación promedio del 44% para ligandos quimioselectivos de ramas. El siete por ciento (7 %) de estos casos representan coincidencias estructurales exactas con ligandos PDB, incluidos ocho compuestos oncológicos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). El análisis del sitio de unión de fragmentos selectivos de ramificación enriquecidos para estos ligandos de la FDA encontró funciones para interacciones hidrofóbicas y no hidrofóbicas clave. La extensión global de estos resultados encontró un subconjunto de 402 ligandos quimioselectivos de ramificación con fragmentos selectivos de ramificación enriquecidos, pero sin datos cristalográficos, como candidatos para dirigirse selectivamente a las PK. Estos resultados amplían el uso de la minería selectiva de fragmentos de bibliotecas químicas destinadas a descubrir ligandos que se dirijan a las PK en ramas separadas del cinoma.