Revista de metabolismo de fármacos y toxicología
Acceso abierto

abstracto

Indanos bioactivos: Estudio comparativo del metabolismo in vitro de PH46A, un nuevo agente antiinflamatorio potencial y biosíntesis de su metabolito primario PH132

Tao Zhang, Gaia Scalabrino, Neil Frankish y Helen Sheridan

PH46A es el líder de una nueva clase de indanos bioactivos con potencial para el tratamiento de la inflamación intestinal enfermedad. Se investigó un perfil metabólico in vitro cualitativo de PH46A en estudios preclínicos, y se comparó mediante LC-MS la tasa de su metabolismo en hepatocitos criopreservados preparados a partir de ratas Sprague Dawley macho, perros Beagle, monos Cynomolgus y seres humanos mixtos. Se determinó que el orden de eliminación de PH46A era rata>perro>mono>humano. La especie ensayada que exhibió los valores de aclaramiento más cercanos a los humanos fue el mono. Después de la incubación de PH46A con hepatocitos crioconservados, se identificaron 5 metabolitos, incluidos M1 (ceto-PH46), M2 (PH46-OH, PH132), M3 (PH46-diOH), M4 (ceto-glucurónido-PH46) y M5 (conjugado de glucurónido). -PH46). Se encontró que los metabolitos humanos M2 y M5 también estaban presentes en ratas, perros y monos, mientras que M1 estaba presente en todas las especies excepto en los monos. M2 fue detectado en perros y monos por condiciones LC1, pero solo en perros por LC2. Por lo tanto, el metabolismo en ratas fue más similar al humano, en términos de los metabolitos observados, pero todos los metabolitos humanos putativos estaban presentes en ratas y perros. Exploramos más a fondo la caracterización del metabolito clave M2 (PH46-OH). Se obtuvo PH46-OH idéntico a través de un método de oxidación biocatalítica a partir de PH46 utilizando microsomas de hígado de rata (RLM) y P450 de hígado humano (Cyp2D6, Cyp 2C19 y Cyp 4A11) luego de la selección de paneles selectAZyme de P450 microbianos, P450 de hígado humano recombinante y microsomas diferentes. Se utilizó RLM en la producción a escala y se aisló y caracterizó PH132 como 4-(((1’S,2’S)-1’,6-dihidroxi-1’,3’-dihidro1H,2’H-[2, ácido 2"-biinden]-2"-il)metil) benzoico mediante LC-MS/MS, NMR y HRMS. El sitio de hidroxilación en el armazón de biindano fue inesperado. Los resultados de estos estudios han proporcionado información valiosa para futuras investigaciones farmacocinéticas y toxicológicas in vivo.