Anatomía y fisiología: investigación actual
Acceso abierto

abstracto

Asociación del receptor alfa de estrógeno sobreexpresado con el desarrollo de hiperplasia resistente a tamoxifeno y adenocarcinomas en genéticamente Ratones modificados

Anne M Miermont, Marina Carla Cabrera, Silvina M Frech, Rebecca E Nakles, Edgar S. Diaz-Cruz and Maddalena Tilli Shiffert, Priscilla A Furth

Antecedentes:El receptor de estrógeno alfa (ERα) y la ciclina D1 se coexpresan con frecuencia en el cáncer de mama humano. Algunos estudios, pero no todos, relacionan la resistencia al tamoxifeno con la coexpresión de ciclina D1 y ERα. En ratones, la sobreexpresión de ciclina D1 o ERα; en las células epiteliales mamarias es suficiente para inducir hiperplasia mamaria. La sobreexpresión de ciclina D1 en ratones conduce a adenocarcinoma mamario asociado con vías de señalización de estrógenos activados. ERα la sobreexpresión en ratones conduce a hiperplasia mamaria y cáncer. Significativamente, el desarrollo de la enfermedad en estos ratones se anula por la pérdida de ciclina D1.
Métodos: Se usaron modelos de ratones modificados genéticamente para determinar si ERα la sobreexpresión demostró cooperatividad con la sobreexpresión de ciclina D1 en el desarrollo del cáncer, la reacción al carcinógeno químico DMBA o la respuesta al tamoxifeno. Resultados: Añadir ERα la sobreexpresión a la sobreexpresión de ciclina D1 aumentó la prevalencia de hiperplasia pero no de cáncer. La exposición a una dosis única de DMBA no aumentó la prevalencia del cáncer en ninguno de los genotipos, aunque los ratones que sobreexpresaban la ciclina D1 demostraron un aumento significativo de la hiperplasia. El tratamiento con tamoxifeno se inició a edades jóvenes y mayores para evaluar las diferencias de respuesta específicas del genotipo. Aunque las estructuras ductales normales experimentaron una regresión en todos los genotipos tanto a edades más jóvenes como mayores, el tamoxifeno no redujo significativamente la prevalencia de hiperplasia o cáncer en ninguno de los genotipos. Todos los cánceres que se desarrollaron fueron receptores hormonales positivos, incluidos los que se desarrollaron con tamoxifeno, y todos mostraron expresión de ciclina D1 localizada en el núcleo. En resumen, el desarrollo de hiperplasia resistente al tamoxifeno y cáncer se asoció con la expresión de ERα; y ciclina D1. Conclusión: estos modelos preclínicos serán útiles para probar estrategias para superar la resistencia al tamoxifeno, tal vez apuntando simultáneamente a las vías reguladoras del ciclo celular asociadas con la ciclina D1.