Bioquímica y Farmacología: Acceso abierto
Acceso abierto

abstracto

Apoptosis y diferenciación de células K562 al dirigirse a GST-O1 para inhibir el metabolismo de 4-HNE

Kathryn Leake, Jyotsana Singhal, Sharad S Singhal y Sanjay Awasthi

Los inhibidores de la cinasa Bcr-Abl son fármacos muy eficaces para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (LMC), pero las opciones de tratamiento son limitadas y relativamente ineficaces para pacientes con resistencia de novo o adquirida. La línea celular de eritroleucemia humana K562, derivada de un derrame pleural durante la crisis blástica de un paciente con leucemia mieloide crónica, es muy útil para estudiar la diferenciación hematopoyética porque experimenta diferenciación y apoptosis en respuesta a sustancias químicas que propagan la peroxidación de lípidos. El 4-hidroxinonenal (4-HNE), un aldehído reactivo producido por la peroxidación de ácidos grasos poliinsaturados, se metaboliza principalmente por las glutatión S-transferasas (GST). La 4-HNE causa diferenciación, apoptosis y necrosis en las células K562, pero no puede usarse como fármaco para la LMC resistente debido a su naturaleza altamente tóxica. Los estudios actuales abordaron la posibilidad de desarrollar un tratamiento dirigido alternativo destinado a aumentar la 4-HNE intracelular a través de la inhibición de GST. Debido a que las principales isoenzimas GST en las células leucémicas también están presentes en los tejidos normales, exploramos la posibilidad de modular los niveles celulares de 4-HNE mediante la inhibición de las isoenzimas GST con alta actividad hacia la 4-HNE. Nuestros estudios identificaron la presencia de la isoenzima GSTO1 en células K562, demostraron su actividad frente a 4-HNE y demostraron que su agotamiento provoca apoptosis, necrosis y diferenciación de estas células. Estos efectos del agotamiento de GSTO1 parecen implicar la regulación transcripcional mediada por RUNX1 de GM-CSF. Estos hallazgos ofrecen un nuevo objetivo para el tratamiento de la LMC resistente.