Revista de Inmunología Clínica y Celular
Acceso abierto

abstracto

Anticuerpos anti-proteína citrulinada como nuevos fármacos terapéuticos en la artritis reumatoide

Renato G.S. Chirivi, Guido J. Jenniskens y Jos M.H. Ratas

Hemos desarrollado un nuevo tratamiento basado en anticuerpos para la artritis reumatoide. En un modelo de ratón con artritis inducida por anticuerpos de colágeno, los anticuerpos antiproteínas citrulinadas (ACPA) previenen la aparición o la exacerbación de la inflamación y previenen o reducen en gran medida el daño articular. Para el desarrollo de esta nueva terapia, nos centramos en epítopos peptídicos citrulinados específicos de la artritis reumatoide. Un número creciente de estudios indica que las modificaciones de argininas en residuos de citrulina son responsables de la activación inicial de la autoinmunidad y la ruptura de la tolerancia. Identificamos un subconjunto de ACPA recombinantes humanos que previenen la aparición de inflamación en modelos de ratón de artritis inducida por colágeno y artritis inducida por anticuerpos de colágeno para la artritis reumatoide. La administración terapéutica de estos anticuerpos dio como resultado la detención de la inflamación y evitó un aumento adicional de la respuesta inflamatoria. La administración profiláctica previno significativamente la aparición de la inflamación. El análisis histológico de las articulaciones inflamadas de los ratones tratados con ACPA reveló una disminución significativa del daño articular, en comparación con los animales de control. Para identificar el epítopo terapéutico diferenciador reconocido por el ACPA terapéutico (tACPA), realizamos inmunoprecipitaciones comparativas con ACPA terapéuticos y no terapéuticos usando lisados de células HEK-293 desiminadas con PAD4 humanas, seguidas de análisis de espectrometría de masas. El epítopo del péptido diferenciador que es reconocido únicamente por los tACPA, es un dominio citrulinado de la Histona-2A. Se seleccionó una segunda generación de anticuerpos contra este dominio por medio de presentación en fagos y por generación de hibridomas. La segunda generación de tACPA estaba compuesta por inhibidores aún más potentes de la respuesta inflamatoria. Aquí, describimos la identificación de una serie de anticuerpos dirigidos contra un epítopo citrulinado presente en la histona-2A murina y humana. En modelos de ratón para la artritis reumatoide, demostramos que estos tACPA exhiben una fuerte actividad antiinflamatoria y previenen la aparición de inflamación y daño articular. Proponemos tACPA anti-histona-2A como un tratamiento terapéutico novedoso para pacientes con artritis reumatoide.