Revista internacional de minería de datos biomédicos
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abstracto

Analysis of Napthoquinone derivatives as Topoisomerase 1 inhibitors

Bastikar VirupakshaA

Se ha informado que varios andamios de derivados de naftoquinona muestran actividad antitumoral contra la topoisomerasa 1 (Topo 1) con características únicas de relación estructura-actividad (SAR). Este artículo se centra en los rasgos característicos de las naftoquinonas para exhibir especificidad hacia Topo 1. El análisis de campo molecular comparativo (CoMFA) y el análisis de índices de similitud molecular comparativos (CoMSIA) basados ​​en estudios SAR cuantitativos tridimensionales (3D-QSAR) se realizaron en una serie de 90 derivados de naftoquinona que representan andamios distintivos que son potentes inhibidores de la enzima Topo 1. Las mejores predicciones se obtuvieron con un modelo estándar CoMFA (q2=0,568, r2=0,960) y con campos electrostáticos e hidrofóbicos combinados CoMSIA (q2=0,663, r2= 0,940). Ambos modelos fueron validados por un conjunto de prueba de veintisiete compuestos y dieron valores predictivos satisfactorios de r2 de 0,742 y 0,704, respectivamente. Se usaron mapas de contorno para analizar las características estructurales de los ligandos para dar cuenta de la actividad en términos de propiedades fisicoquímicas que contribuyen positivamente: campos estéricos, electrostáticos e hidrofóbicos. La información obtenida de los mapas de contorno tridimensionales se puede utilizar para el diseño adicional de análogos de naftoquinona como agentes antitumorales. Los mapas de contorno resultantes se usaron para identificar las características estructurales relevantes para la actividad biológica en esta serie de análogos. Un análisis más detallado de estos mapas de contorno de campo de interacción también mostró un alto nivel de consistencia interna. Este estudio sugiere que la introducción de grupos voluminosos y altamente electronegativos en la cadena lateral amino básica junto con la disminución del volumen estérico y la electronegatividad en las cadenas largas voluminosas podría ser adecuado para diseñar mejores agentes antitumorales. Además de QSAR, se realizaron estudios de acoplamiento para analizar el mecanismo de unión de naftoquinonas en Topo 1. Se observó que la mayoría de los derivados mostraban un patrón de unión similar al de los derivados de camptotecina, lo que indica que también provocan la escisión del ADN en +1 y -1 posición.

en esta investigacionse hizo un esfuerzo para comprender los requisitos previos auxiliares para la restricción de topoisomerasa I (Topo I) utilizando una nueva estrategia QSAR basada en grupos (GQSAR) o basada en piezas. Aquí consolidamos la innovación GQSAR con QSAR 2D y 3D habitual para inferir modelos GQSAR para diferentes subordinados detallados de naftoquinona. Se utilizaron diferentes modelos de recaída, como regresión múltiple (MRA), mínimos cuadrados parciales (PLS) y análisis de componentes principales (PCA), así como k-vecino más cercano (k-NN) QSAR para construir algunos GQSAR 2D y 3D unidos. modelos Los exámenes GQSAR revelaron la importancia de los archivos topológicos geométricos y los descriptores topológicos autónomos de la disposición de Baumann junto con el segundo dipolo y otros descriptores generales como HBonddonor y XYHydrophilic, entre otros, para supervisar el número de movimientos. Además, el GQSAR demostró que la variedad de brebajes, como la presencia de una molécula de C doblemente reforzada aislada del oxígeno por 6 valores y la prueba HBonddonor, son excepcionalmente convincentes para lograr inhibidores de Topo I profundamente poderosos. Los subordinados de naftoquinona que tienen reemplazos de 2-CH(OX)-(CH2CH=CMe2)-5,8-dihidroxi-1,4-naftoquinona son las partes más significativas para la acción inhibidora. Además, el modelo de agrupación de k vecinos más cercanos generó 3 descriptores significativos, como la instantánea de inactividad, el cuadripolo y la verificación de hidrógeno. Los modelos creados son interpretables con una criticidad fáctica y profética aceptable y se pueden utilizar para controlar el ajuste del ligando para el avance de posibles nuevos inhibidores de Topo I.

Se mezcló una progresión de benz[f]indol-4,9-dionas, a la luz de la acción antitumoral de la 1,4-naftoquinona, y se evaluó su movimiento citotóxico en líneas celulares de enfermedades humanas refinadas A549 (cáncer de pulmón), Col2 ( cáncer de colon), y SNU-638 (enfermedad del estómago), y además para la restricción de la acción in vitro de las topoisomerasas I y II del ADN humano. Algunas mezclas que incluían 2-amino-3-etoxicarbonil-N-metil-benz[f]indol-4,9-diona demostraron una acción citotóxica potencial decidida por IC50º20.0 mgWml en el tablero de líneas celulares de enfermedades. En particular, la 2-hidroxi-3-etoxicarbonil-N-(3,4-dimetilfenil)- benz[f]indol-4,9-diona tuvo una posible citotoxicidad específica contra las células de crecimiento malignas de pulmón .(IC50-0,4 mgWml)) en contraste con células de enfermedad de colon (IC50-20,0 mgWml) y estómago (IC50-20,0 mgWml). Para explorar adicionalmente el componente citotóxico, se utilizaron los efectos de mezclas de prueba en ejercicios de ADN topoisomerasa I y II. En una prueba de desenrollado intervenida con topoisomerasa I utilizando topoisomerasa I de ADN de placenta humana y ADN de plásmido pHOTI superenrollado, 2-amino-3-etoxicarbonil-N-(4-‰uorofenil)- benz[f]indol-4,9-diona tuvo la acción inhibitoria más intensa entre las mezclas probadas. No obstante, la mayor parte de las mezclas demostraron una débil restricción de la medida de decatenación del KDNA (Kinetoplast DNA) intercedido por la topoisomerasa II del ADN, además del 2-amino-3-etoxicarbonil-N-(4-metilfenil)- benz[f]indol -4,9-diona y 2-amino-3-etoxicarbonil-N-(2-bromoetil)- benz[f]indol-4,9-diona con un movimiento inhibitorio moderado. Estos resultados sugieren que pocas mezclas dinámicas tenían una acción inhibidora moderadamente específica contra toposiomerasa I en comparación con toposiomerasa II. No se observó una relación notoria entre lacitotoxicidad del compuesto individual y la acción inhibitoria del desenrollamiento y decatenación del ADN por parte de la topoisomerasa I y II, por separado, in vitro. Palabras clave: topoisomerasa I y II; benz[f]indol-4,9-dionas; citotoxicidad Se ha considerado que las subsidiarias de 1,4-naftoquinona con una reunión de amino en la posición 2 tienen grandes acciones antineoplásmicas,1,2) carcinostáticas3) e inhibición del desarrollo bacteriano.4) Basado en la capacidad citotóxica de la 1,4-naftoquinona subordinados, en nuestros esfuerzos por crear nuevos especialistas antitumorales, hemos combinado análogos de benz[f]indol-4,9-diona,5) subordinados del anillo de pirrol heterocíclico conectados a 1,4-naftoquinona.6) En esta investigaciónevaluamos la capacidad citotóxica de los análogos de benz[f]indol-4,9-diona adicionales en líneas de células tumorales fuertes humanas refinadas, incluidas células malignas de pulmón humano (A549), colon (Col2) y estómago (SNU-638) . Además, se sabe que una variedad de especialistas antitumorales actualmente utilizados en quimioterapia o evaluados en preliminares clínicos bloquean la ADN topoisomerasa I (topo I) o II (topo II). Las topoisomerasas de ADN son sustancias químicas que catalizan la entrada de hebras de ADN individuales (tipo I) o hélices dobles (tipo II) entre sí, lo que se muestra en la interconversión entre isómeros topológicos de ADN.7) Estas proteínas tienen trabajos importantes en la replicación, recombinación , registro, acumulación de cromosomas y soporte del genomaestabilidad,8) y en consecuencia son focos aceptables para los fármacos antineoplásicos.9) Los medicamentos antitumorales camptotecina, doxorrubicina y etopósido son inhibidores del agente topo I o topo II. De esta manera, en este examen, para investigar un componente potencial de actividad de la acción citotóxica de los análogos de benz[f]indol4,9-diona, evaluamos su capacidad para restringir los ejercicios de topo I o topo II con desenrollamiento de ADN y una decatenación de ADN. prueba, individualmente. Informamos aquí que los análogos de benz[f]-indol-4,9-diona muestran probable citotoxicidad contra líneas celulares de crecimiento maligno con movimiento inhibitorio topo I o II.