Virología y Micología
Acceso abierto

abstracto

Los análogos de 4-hidroxipanduratina-A y panduratina-A sirven como inhibidores potenciales contra la proteasa Ns2b/Ns3

Pramod Gware*, Geetika Gupta

El alto impacto de las enfermedades causadas por los virus del dengue en la salud mundial ahora se refleja en un mayor interés en la identificación de fármacos objetivos y el desarrollo basado en la lógica de inhibidores antivirales que son adecuados para un tratamiento causal de formas graves de infecciones por el virus del dengue, fiebre hemorrágica del dengue y síndrome de choque por dengue. Un objetivo prometedor para el diseño de inhibidores específicos es la serina proteasa NS3 del virus del dengue que, en el complejo con la pequeña proteína activadora NS2B, cataliza el procesamiento de la poliproteína viral en varios sitios en la región no estructural. La proteasa NS3 es un componente indispensable de la maquinaria de replicación viral y la inhibición de esta proteína ofrece la posibilidad de prevenir eventualmente la replicación y maduración de los virus del dengue.

Para este efecto, se aplicaron varios enfoques computacionales en este trabajo. Inicialmente se llevaron a cabo estudios de acoplamiento molecular de ligandos de referencia para la serina proteasa DEN3 NS2B/NS3. Estos ligandos de referencia consisten en inhibidores competitivos informados, 4-hidroxipanduratina A y panduratina A, seleccionados de la base de datos de productos naturales y 17 ligandos diseñados GSP1, GSP2, GSP3, GSP4, GSP5, GSP6, GSP7, GSP8, GSP9, GSP10, GSP11, GSP12, GSP13, GSP14, GSP15, GSP16 y GSP17. En el diseño de nuevos inhibidores principales, se minimizó la enzima complejada con los ligandos de referencia y se calcularon sus energías de complejación (es decir, la suma de la energía de interacción y la energía de unión). Luego se diseñaron nuevos compuestos como posibles inhibidores del dengue colocando sucesivamente varios sustituyentes en el anillo bencilo A de la molécula de referencia. Estos compuestos de bencilo sustituidos se calcularon luego para sus energías de complejación enzima-ligando. A continuación, se eligieron nuevos complejos enzima-ligando, que exhibían las energías de formación de complejos más bajas y más cercanas a la energía calculada para los compuestos de referencia. Por lo tanto, GSP6 se propone como un inhibidor potencial de las actividades de la proteasa NS3/NS2B de DEN-3 con la energía de complejación más baja de -92,4 kcal/mol. El diseño de medicamentos para tratar el dengue se encuentra en una encrucijada muy emocionante, no solo porque el progreso científico sobre los objetivos del DENV ha sido tremendo en los últimos cinco años, sino también porque el problema del dengue es enorme y está aumentando, de modo que el dengue pronto podría unirse a la lista de enfermedades con mercados de medicamentos económicamente viables.