Diseño de fármacos: acceso abierto
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abstracto

Un estudio de unión computacional y experimental integrado identifica el dominio de unión al ADN como el sitio de unión putativo de los nuevos inhibidores del transductor de señales de pirimidintriona y del activador de la transcripción 3 (STAT3)

Shan Sun, Peibin Yue, Mingzhu He, Xiaolei Zhang, David Paladino, Yousef Al-Abed, James Turkson y John K Buolamwini

Objetivo: transductor y activador de señales de la transcripción 3 (STAT3) es un posible objetivo farmacológico para el cáncer y la inflamación. Las estrategias para bloquear la dimerización de STAT3 han dominado el descubrimiento de inhibidores de STAT3, mientras que la inhibición de la unión directa de STAT3-ADN no se ha explorado mucho. Este estudio fue para identificar nuevos inhibidores de STAT3 que puedan convertirse en sondas o productos terapéuticos, y para investigar su sitio de unión putativo.

Métodos: una biblioteca de compuestos internos se evaluó frente a la unión de STAT3-ADN mediante un ensayo de cambio de movilidad electroforética (EMSA). Se ensayaron la inhibición del ADN y la interacción STAT3:STAT3 o STAT3:STAT1 y la actividad antiproliferativa en células que expresan STAT3 o con desactivación de STAT3. Modelado de farmacóforos y 3D-QSAR; y acoplamiento con el refinamiento del área de superficie nacida generalizada de mecánica molecular (MM-GBSA) también se llevaron a cabo en los dominios de unión al ADN STAT3 SH2 y STAT3. Se realizó un análisis de resonancia de plasmón superficial (SPR) para determinar las interacciones del dominio STAT3. También se llevó a cabo la síntesis orgánica.

Resultados: Se identificaron derivados de pirimidintrionas como nuevos inhibidores de STAT3, con actividad en concentraciones micromolares bajas. La aplicación de 3D-QSAR y el análisis de acoplamiento con el refinamiento de MM-GBSA sugirieron que los compuestos se unen en la interfaz de unión de STAT3-DNA, y no en el dominio SH2 donde se cree que se unen la mayoría de los inhibidores de STAT3 actuales. Los resultados se confirmaron con el análisis SPR, que apunta al dominio de unión al ADN (DBD) como el sitio de unión putativo de esta nueva clase de inhibidores de STAT3. El análisis guió la síntesis de nuevos compuestos activos.

Conclusión: la pirimidintriona se identificó como nuevos inhibidores de STAT3 que supuestamente se unen al DBD de STAT3. Este estudio es un excelente ejemplo del uso de QSAR y el diseño basado en la estructura para ayudar a la identificación de sitios de unión de ligandos putativos en proteínas. Los compuestos proporcionarán nuevas herramientas para estudiar la biología de STAT3; y también sirven como líderes potenciales para el desarrollo de nuevas terapias contra STAT3 para combatir o estudiar enfermedades como el cáncer y la inflamación.