Revista de Hematología y Enfermedades Tromboembólicas
Acceso abierto
ISSN: 2329-8790
ISSN: 2329-8790
Malik Zvi, Berkovitch-Luria G, Nudelman A y Rephaeli A
Durante la diferenciación y maduración eritroide, tres componentes críticos α-globina, β-globina y hemo son críticos para la formación de complejos estables de hemoglobina α2β2 (Hb). La síntesis de hemo aumenta la formación de globina, no solo porque es el precursor de la Hb, sino también porque modula la maquinaria de la expresión génica y la síntesis de globina y coordina la maduración de las células eritroides. El ácido 5-aminolevulínico (ALA) exógeno, el primer precursor en la ruta de biosíntesis del hemo, elude la enzima limitante de la velocidad ALA sintasa y acelera la ruta de síntesis del hemo. La diferenciación eritroide inducida por ALA de la leucemia mielógena humana K562 y las células MEL de la eritroleucemia murina conduce a la hemoglobinización y la maduración celular típica. Solo se conocen dos enzimas clave como reguladores de la acumulación de PpIx: porfobilinógeno desaminasa y ferroquelatasa. Recientemente, demostramos que la regulación a la baja o la sobreexpresión de ALA deshidratasa (ALAD) y porfobilinógeno desaminasa (PBGD), la segunda y tercera enzimas de la vía, por shRNA específicos causaron una marcada alteración en la síntesis de PpIX en células eritroleucémicas K562. La regulación negativa de PBGD indujo una elevación en la actividad de ALAD, mientras que la sobreexpresión de PBGD redujo la actividad de ALAD, lo que indica una nueva retroalimentación de regulación de PBGD sobre la actividad de ALAD. Este mecanismo de retroalimentación permitió la síntesis parcial de PpIX bajo el silenciamiento de PBGD, mientras que el silenciamiento de ALAD redujo la producción de PpIX al mínimo, solo la pérdida de ALAD resultó en una reducción de la síntesis de PpIX y Hb.
La síntesis y el ensamblaje de la hemoglobina dependen en gran medida del control coordinado de la expresión génica. Está bien establecido que el ácido butírico, inhibidor de la histona desacetilasa, activa la transcripción de la síntesis del grupo hemo y la expresión del ARNm de la globina, lo que provoca cambios en la morfología celular y la inducción de la diferenciación eritroide de células eritroleucémicas. líneas celulares. Hemos demostrado que la actividad del profármaco ALA de objetivos múltiples, AlaAcBu, en la inducción de la protoporfirina IX (PpIX) y la actividad anticancerígena después de la irradiación con luz. El profármaco AlaAcBu se somete a una hidrólisis intracelular enzimática que libera ALA, ácido butírico y acetaldehído y estos componentes activos inducen la síntesis acelerada de hemo y hemoglobina. La diferenciación eritroide se caracterizó por la maduración celular caracterizada por la hemoglobinización del citoplasma, la expresión del marcador glicoforina A y la disposición polar de las mitocondrias y un sistema vacuolar central desarrollado que precede a la extrusión nuclear. En este informe se presenta la capacidad de AlaAcBu para promover la diferenciación a lo largo del linaje eritroide y para inducir drásticamente la síntesis de hemoglobina.