Revista de Síndromes Genéticos y Terapia Génica
Acceso abierto

abstracto

Una revisión de las fibrilinopatías tipo 1: fisiopatología, diagnóstico y nuevas estrategias terapéuticas

Jessica M Cale, Sue Fletcher y Steve D Wilton

Las fibrilinopatías tipo 1 son una familia de trastornos del tejido conectivo con manifestaciones clínicas importantes en los sistemas esquelético, ocular y cardiovascular. Las fibrilinopatías de tipo 1 son causadas por mutaciones en el gen de la fibrilina-1 (FBN1), que codifica la fibrilina-1, una glicoproteína grande y un componente principal de las microfibrillas de la matriz extracelular, que brinda apoyo estructural y regulador a los tejidos conectivos. Las fibrilinopatías tipo 1 se han asociado con más de 1800 mutaciones únicas dentro de FBN1 y demuestran una amplia gama de variabilidad fenotípica. Esto, junto con una serie de otros factores, ha impactado en la identificación de correlaciones genotipofenotipo, patogénesis y pruebas de diagnóstico para esta familia de enfermedades, dejando muchas teorías abiertas. El estándar actual de atención se basa en gran medida en la intervención quirúrgica y el uso de por vida de bloqueadores β para retrasar la progresión de la enfermedad, con investigaciones centradas en gran medida en el antagonismo del factor de crecimiento transformante β, que se sabe que está desregulado en pacientes con mutaciones FBN1 . Los oligonucleótidos antisentido presentan una nueva estrategia terapéutica para las fibrilinopatías de tipo 1, al mediar en la alteración de la disposición de los exones de los transcritos de ARNm normales y causantes de enfermedades, para restablecer la periodicidad de la fibrilina-1. Las proteínas inducidas, aunque internamente truncadas, deberían ser homólogas y, por lo tanto, poder formar unidades multiméricas. Este tratamiento solo o en asociación con el cambio de isoforma, TGF-β el antagonismo o la degradación de proteínas mejorada/inhibida podría facilitar el ensamblaje de monómeros de fibrilina-1 en multímeros y, en consecuencia, una disminución en la gravedad fenotípica. Esta revisión presenta una descripción general básica del conocimiento pasado y actual sobre el espectro de fibrilinopatías tipo 1 con un enfoque particular en el síndrome de Marfan, además de presentar nuevas estrategias terapéuticas potenciales.