Diario de Ensayos Clínicos
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abstracto

Un estudio paralelo, aleatorizado, controlado con placebo, de fase 1 del nuevo agonista del receptor δ activado por el proliferador de peroxisomas REN001 en voluntarios sanos durante y después de la inmovilización de las extremidades

Madhu Davies*, Alejandro Dorenbaum, Shulin Wang, Bettina Mittendorfer

Objetivo: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad y efectos del receptor activado por proliferador de peroxisomas δ (PPARδ) agonista REN001 en la recuperación muscular después de la inmovilización de extremidades.

Métodos: adultos sanos elegibles fueron asignados aleatoriamente 1:1 a REN001 100 mg dos veces al día o placebo durante 28 días. A los participantes se les inmovilizó la pierna con una rodillera y usaron muletas de 1 a 14 días. Se evaluaron los cambios en la fuerza muscular, la expresión génica de las biopsias musculares y el área transversal (CSA) del músculo en la pierna inmovilizada. Después de 14 días de dosificación, se retiró el aparato ortopédico y los sujetos tomaron el fármaco del estudio durante otros 14 días, reanudando gradualmente la actividad física habitual. El criterio principal de valoración de la farmacodinámica fue el cambio desde el inicio hasta el día 21 en la fuerza muscular medida por la extensión de la rodilla.

Resultados: Veinticuatro participantes masculinos fueron inscritos y tratados, 12 en cada grupo de tratamiento. Cuatro participantes (16,7%, 2 en cada grupo) discontinuaron prematuramente. En el criterio principal de valoración, los sujetos tratados con REN001 tuvieron mayores aumentos medios desde el inicio hasta el día 21 en la fuerza de la extensión de una sola rodilla en comparación con el placebo (modelos mixtos, medidas repetidas y análisis de covarianza inicial del modelo mixto, valores P ambos <0,05). Los individuos tratados con REN001 tuvieron aumentos de hasta 3,5 veces desde el inicio desde el día 14 en la isoenzima 4 de la lipoamida quinasa de la piruvato deshidrogenasa, tipo 4 de angiopoyetina y miembro 34 de la familia de transportadores de solutos 25, importantes genes regulados por PPARδ involucrados en la función mitocondrial y la biogénesis. No se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento en el cambio medio desde el inicio en la CSA muscular o el volumen muscular. Los eventos adversos fueron informados por el 58,3 % que tomaba REN001 frente al 33,3 % con placebo; ninguno fue severo o grave y todos se resolvieron sin secuelas.

Conclusión: REN001 fue seguro y bien tolerado en este estudio. Los datos de este estudio en humanos respaldan la seguridad y la supuesta acción de PPARδ agonistas al prevenir la atrofia muscular y aumentar la fuerza muscular, proporcionando una base para evaluar REN001 en pacientes con miopatías mitocondriales.