Revista de glucómica y lipidómica
Acceso abierto
ISSN: 2153-0637
ISSN: 2153-0637
dan j silencio
La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPCD) es una afección neurodegenerativa devastadora que se debe más comúnmente a mutaciones en el NPC1 endolisosomal. Las mutaciones en NPC1 se asocian con un transporte endocítico alterado a través de una liberación de calcio endolisosomal disminuida. La endocitosis y el calcio luminal dependen de la acidificación endolisosomal correcta y se ha descubierto que están controlados por glicolípidos en neuronas, melanocitos, enfermedad de Gaucher, vacuolas de plantas y C. elegans. NB-DNJ (miglustat) tiene aprobación para el tratamiento de NPCD como inhibidor de la sintasa de GlcCer para reducir el GlcCer lisosomal. Sin embargo, el aumento de GlcCer en el cerebro cuando se administra a modelos animales ha llevado a una amplia especulación sobre la inhibición fuera del objetivo de la degradación de GlcCer no lisosomal (GBA2). La inhibición fuera del objetivo de GBA2 se vio reforzada recientemente por la utilidad de un inhibidor de GBA2 más específico, AMP-DNM, así como por la desactivación de GBA2 en ratones NPCD. Varios estudios han demostrado un aumento del pH en modelos de cultivo de células NPC. Mostramos aquí que el tráfico endocítico interrumpido en modelos de cultivo celular NPCD está asociado con un aumento del pH endolisosomal usando lisosensor amarillo azul para etiquetar todos los compartimentos ácidos. Para estudiar estos fenómenos, examinamos los efectos de U18666A sobre el pH endolisosomal y el transporte de glicolípidos. Se encontró que los modelos de cultivo de células NPCD tenían un aumento del pH endolisosomal y la inhibición de la glucosilceramida no vesicular (GlcCer), pero no el transporte de GalCer. Por el contrario, la inhibición de la glucocerebrosidasa no lisosomal (GBA2) disminuyó el pH endolisosomal en las células normales, revirtió el aumento del pH endolisosomal y restauró el tráfico interrumpido de BODIPY-LacCer en los fibroblastos NPCD.