Revista de metabolismo de fármacos y toxicología
Acceso abierto
ISSN: 2157-7609
ISSN: 2157-7609
Landry KK, David FA y Zeruesenay D
17-hidroexemestano es el principal metabolito de exemestano in vivo. Estudios anteriores han demostrado que el 17-hidroexemestano es androgénico y protege los huesos. Debido a las similitudes estructurales, planteamos la hipótesis de que, al igual que el exemestano, el 17-hidroexemestano es un inhibidor de la aromatasa (CYP19). Nuestro objetivo fue evaluar la potencia (IC50) del 17-hidroexemestano hacia la inhibición de CYP19 y determinar los CYP específicos responsables del metabolismo del 17-hidroexemestano. Usando CYP19 humano recombinante, investigamos la capacidad de exemestano y 17-hidroexemestano para bloquear la formación de estradiol a partir de testosterona. Descubrimos que el 17-hidroexemestano inhibía potentemente la aromatasa. Los valores IC50 para la inhibición de CYP19 por exemestano y 17-hidroexemestano fueron 1,5 µM y 3 µM, respectivamente. Además, utilizando P450 humanos recombinantes, microsomas de hígado humano y técnicas analíticas de HPLC, identificamos un metabolito principal (MIII) de 17-hidroexemestano en la incubación de microsomas de hígado humano. En un banco de 15 HLM bien caracterizados, la tasa de formación de MIII se correlacionó significativamente con la actividad de CYP3A (rs= 0,78, p=0,001). En un panel de enzimas CYP expresadas por baculovirus, solo CYP3A4 y CYP3A5 catalizaron la formación de MIII en el tasa más alta. En resumen, estos datos in vitro sugieren que el 17-hidroexemestano es un inhibidor potente de CYP19 y que CYP3A juega un papel importante en su metabolismo. Queda por dilucidar si los polimorfismos genéticos y las interacciones farmacológicas que involucran a estas enzimas pueden contribuir a la disposición y acción del 17-hidroexemestano en pacientes con cáncer de mama.